огольная активность пар-гилина обусловлена его превращением в пропиоловый альдегид — истинный ингибитор фермента алкогольдегидрогеназы:

<0к/к -Т

м/ сн

Паргилин

В заключение этого раздела укажем, что фармакокинетические эффекты могут изменяться при взаимодействии различных соединений друг с другом. Например, всасывание веществ в пищеварительном тракте может нарушаться из-за из связывания с адсорбентами (например, с углем), нарушаться или усиливаться из-за изменения рН среды, воздействующего на степень ионизации соединений (и, соответственно, на их липофильность) На всасывание может, также, влиять ингибирование ферментативной активности — так, известное противоэпилептическое средство дифекмн, ингибируя фолатконьюгазу, нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищи. Этап транспорта через мембраны, также, может определяться взаимодействием различных компонентов. Так,

1-2. Фармакодинамика

31

нестероидные противовоспалительные средства — индометацин и бу-тадион высвобождают из комплексов с белками плазмы крови кумари-новые антикоагулянты. «Освобождение» последних и возрастание их концентрации может приводить к кровотечениям. Очевидно, что и биотрансформация веществ может быть также небезразлична к воздействию других соединений. Повышение, например, активности микросомаль-ных ферментов печени под воздействием фенобарбитала и дифенина приводит к ускорению метаболической деградации многих лекарств и, соответственно, снижению эффектов и продолжительности действия последних. Другие примеры: ингибитор ксантиноксидазы — аллопури-нол усиливает угнетение кроветворения противоопухолевым средством — 6-меркаптопурином, а препарат для лечения алкоголизма — тетурам — угнетает альдегиддегидрогеназу и, тем самым, повышает токсический эффект этилового спирта. И, наконец, выведение лекарств и их метаболитов, также может существенно изменяться при их комбинированном применении. Снижение степени ионизации лекарств путем введения щелочных или кислотных агентов может приводить к снижению их реабсорбции почечными канальцами и увеличением количества их выведения с мочой.

1-2. Фармакодинамика

Основная задача фармакодинамики состоит в том, чтобы выяснить в каком месте и как действие лекарственных средств на организм вызывает те или иные эффекты. Функции клеток, органов и тканей изменяются под действием лекарств и цель фармакодинамических исследований — это выявление механизма, характера и вида действия лекарственных препаратов.

Количество факторов, определяющих биологическую активность соединений столь велико и многообразно, что попытка учесть их в полном объеме является в настоящее время задачей не решаемой. В тоже время существуют различные подходы, позволяющие в той или иной степени построить модельные схемы направленного поиска биологически активных веществ и на этой основе — поиск новых эффективных лекарственных средств. При этом, однако, необходимо учитывать, что изыскание только высокой активности является недостаточным для этой цели, и не менее важными проблемами являются низкая токсичность предлагаемых соединений, оптимальные фармакокинетические параметры их биотрансформации, возможные побочные эффекты, такие, например, как воздействие одновременно на различные биологические

32

Глава I Общие и теоретические проблемы фармакологии

системы, что зачастую приводит к несовместимым для применения эффектам, и т.д. В общем виде следует указать, что первоочередной задачей исследователя является изыскание возможности построить такую структуру, которая была бы способна к взаимодействию с теми участками биологической системы, которые отвечали бы за те или иные физиологические эффекты. С этой точки зрения, в первую очередь следует рассмотреть некоторые свойства таких систем, которые в общем виде можно определить как рецепторные системы. Вообще говоря, сколько-нибудь точную характеристику того, что следует называть рецептором, дать достаточно затруднительно. Определение, данное еще П Эрлихом, довольно хорошо соответствует современным понятиям, по Эрлиху рецептор — это небольшой химически определенный участок (на большой молекуле протоплазмы), в норме участвующий в питании и метаболизме клетки и способный, кроме того, связывать специфические антигены или лекарственные вещества. А. Альберт в книге -Избирательная токсичность», 1989 г дает более общее определение: «Рецептором мы называем такую активную группировку в молекуле протоплазмы, к которой присоединяется чужеродная группа». С нашей точки зрения, быть может, наиболее точное определение рецепторной системы принадлежит П.В. Сергееву и Н.Л. Шимановскому «Рецепторы», 1987 г- По их мнению, «рецепторы —• это генетически детерминированные мобильные, лабильные, главным образом белковые структуры, функции которых заключаются в "узнавании" химического сигнала и последующей его трансформации в адекватный ответ клетки. Другими словами, эти рецепторы представляют собой материальные субстраты чувствительности и реактивности клеток».

Следует отметить, что наличие в организме высокоспецифических участков, связывающих лекарственные вещества, подтверждается многими фактами, такими, как высокое разбавление, при котором сохраняется биологическая активность, различная активность оптических изомеров, высокая специфичность биологического действия Очевидно существует специфический контакт соединения с «местами связывания», обусловленный возможностью энергетически выгодного взаимодействия молекул препарата с комплементарной частью клеточной структуры. В монографии А.В. Сергеева и Н Л. Шимановского подробно рассмотрены теоретические проблемы рецепции и частные вопросы рецепторологии Вследствие этого, в данном учебнике мы обобщили только наиболее важные аспекты этой тематики и попробуем уделить особое внимание физической и химической сущности связывания биологически активного вещества рецептором.

1-2 Фармакодинамика

33

1-2.А. Взаимодействие биологически активных веществ с рецепторами. Типы связей, сродство, внутренний активность. Типы рецепторных систем

Совершенно очевидно, что для субстрат-рецепторного взаимодействия необходимо выполнение целого ряда условий, заключающихся в «подобии» их структур, наличии группировок, способных к связыванию друг с другом, стерического соответствия и т.д. А. Кларк продемонстрировал, что связывание вещества с рецептором количественно описывается законом действия масс и взаимодействие лекарство-рецептор, как правило, не обусловлено образованием прочных ковалентных связей. Ковалентные связи образуются в довольно редких случаях, такое взаимодействие необратимо и не может быть нивелировано добавлением других соединений, способных к образованию только относительно «слабых» связей Все же примеры ковалентного связывания известны. Так, пенициллины, действуя на мембранно-связанную транспептидазу (пептидогликотранспептидазу) цитоплазматической мембраны бактерий, необратимо ингибируют ее путем ацилирования за счет раскрытия р-лактамного кольца. В общем виде это может быть представлено следующим образом:

NHR

RHN^ ^/