ое действие. Карбахолин относительно долго имел применение в качестве средства, повышающего тонус гладкой мускулатуры (при атонии кишечника и мочевого пузыря), а также в качестве миотического средства, понижающего внутриглазное давление при глаукоме (в виде глазных капель). В последние годы в связи с появлением новых более эффективных препаратов других групп карбахолин и аналогичные препараты практически более не применяются.

«50

51

Структура некоторых холтомиметических средств

Н3С

Н3С— N—CH2—СНг-О— С

СНз

НзС-N— CH— CHz-O—

•аН3С - N - СНг—СНг— О— С

4 СНз

о-с

XNH2

на

4 СНз

HCJ?H N

(XI)

Н5С2-СН-СН-СН2-С- N-СНг

/Л /СНг

о о

риглазного давления. С начала XX века и до сих лор его .с успехом применяют в офтальмологии для сужения зрачка и для снижения внутриглазного давления у больных глаукомой.

Широкое применение в качестве холинергических средетв имеют антихолинэстеразные препараты, стимулирующие холиноре-цепторы за счет «стабилизации» эндогенного ацетилхоли.на. Помимо физостигмина, из природных соединений высокой антихо-линэстеразной активностью обладает открытый отечественными исследователями и нашедший широкое практическое применение алкалоид галантамин.

СНз

Создан также целый ряд синтетических антихолинэстеразных препаратов, в том числе прозерин, оксазил, пиридостигмина бромид и др.С—N

.СНз

СНз

•енз

Вг'

II /' О—С—N

Г

СН;

\

CHjSCV

Высокоэффективным холиномиметическим средством оказался отечественный оригинальный препарат ацеклидин. Это соединение (3-ацетоксихинуклидин) имеет элементы структурного сходства с ацетилхолином, но является не четвертичным, а третичным основанием, у которого алкиламинная часть молекулы ацетилхолина «встроена» в бициклическую хинуклидино-вую систему. В отличие от ацетилхолина ацеклидин устойчив к действию холинэстеразы. Стимулирует ацеклидин М-холиноре-цепторы. Как третичное соединение он проникает через гемато-энцефалический барьер и стимулирует центральные М-холино-рецепторы.

Ацеклидин нашел применение в качестве средства, повышающего тонус гладкой мускулатуры кишечника и детрузора мочевого пузыря. В офтальмологии им пользуются в качестве средства, снижающего внутриглазное давление при глаукоме. За рубежом он выпускается в виде глазных капель под названиями «глаукостат» и «глаунорм».

Выраженной М-холиномиметической активностью обладает алкалоид пилокарпин, выделенный в 1875 году из растения пилокарпус. В 1885 году было обнаружено, что при закапывании его ра-' створов в конъюнктивальный мешок происходит снижение внут-J

Прозерин (неостигмин)

Пиридостигмина бромид

Это четвертичные аммониевые соединения, имеющие в той или другой степени структурное сходство с ацетилхолином. Подобно физостигмину (и галантамину), эти соединения оказывают обратимое антихолинэстеразное действие. Активность фермента обычно восстанавливается через несколько часов после их применения. Используют эти препараты (в том числе галантамин) в основном при патологических процессах, связанных с нарушением (ослаблением) нервно-мышечной (холинергичес-кой) проводимости: при миастении, остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, а также при парезе кишечника и мочевого пузыря. В офтальмологии их ранее применяли относительно широко для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме. В анестезиологии антихолинэсте-разными препаратами пользуются для «декураризации» при необходимости ослабить или снять действия «недеполяризующих» курареподобных препаратов — d-тубокурарина и др. Накопление медиатора — ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах способствует восстановлению нервно-мышечной проводимости.

52

53

В последние годы открылась новая область применения ап-тихолинэстеразных препаратов. Оказалось, что при болезни Альцгеймера и других старческих деменпиях важную роль играет нарушение («дефицит») холинергической иннервации в центральной нервной системе. В связи с этим были сделаны попыт' ки активации при этих заболеваниях центральных холинерги ческих процессов при помощи физостигмина, и было отмечен положительное влияние этого антихолинэстеразного средств: на «когнитивные» функции (запоминание, распознавание и др и общее состояние больных. Действие физостигмина оказалось однако, непродолжительным, отмечались периферические не желательные побочные эффекты (слюнотечение и др.), тем не менее ограниченное применение физостигмина при этих забо леваниях продолжается. В самое последнее время при болезни Альцгеймера стали применять с положительными результатами галантамин.

на

Оригинальными по структуре и действию антихолинэстераз-j ными препаратами, недавно нашедшими применение для лечени; болезни Альцгеймера, являются такрин и оригинальный отече ственный препарат амиридин.

на

Судя по экспериментальным данным (Э. Ф. Лаврецкая), дей ствие амиридина связано не только с его антихолинэстераэной ак-J тивностью, но также с непосредственной стимуляцией холинерги ческой проводимости, обусловленной влиянием препарата на ка лиевые каналы возбудимых мембран.

В последнее время активно ведется поиск новых холинергичес| ких средств для лечения болезни Альцгеймера с более избиратель ным действием на субпопуляции холинорецепторов.

Проведенные недавно экспериментальные исследовани (М. Д. Машковский, В. А. Паршин, Р. Б. Паримбетова; 1997) сви детельствуют о положительном влиянии на когнитивные функции ацеклидина; не исключено, что этот препарат (легко проникаю' щий через гематоэнцефалический барьер) может найти примени ние при лечении центральных патологических состояний, обус ловленных «холинергическим дефицитом». Вопрос нуждается, од' нако, в дальнейшем изучении.

Широкое применение в медицинской практике получила большая группа средств, обладающих антихолинергической (хо-линолитической) активностью. Большое значение этих средств обусловлено широкой распространенностью заболеваний, в патогенезе которых существенную роль играет повышение активности парасимпатической нервной системы (спазматических состояний органов желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, бронхиальной мускулатуры, включая бронхиальную астму и др.).

Длительное время основными холинолитическими средствами, применявшимися при этих заболеваниях, были продукты природного происхождения — галеновые препараты белладонны (красавки), алкалоид атропин, частично — скополамин. В 40-х годах в медицинскую практику вошел новый оригинальный открытый отечественными учеными алкалоид платифиллин.

В 30-х годах к холинолитикам — «дарам природы» стали присоединяться синтетические антихолинергические препараты. Стимулом для их создания послужили накопившиеся данные о физиологической роли холинергических процессов, представления о том, что синтетическим путем могут быть получены более эффективные холинолитические средства, избирательно действующие на разные типы холинорецепторов и по-разному влияющие на различные патологические процессы.

В 40-х годах возник еще дополнительный стимул. Стало известно, что антихолинэстеразные соединения могут быть использованы в качестве боевых отравляющих веществ (см. с. 62), а антихолинергические — в качестве антидотов при отравлениях этими веществами.

В настоящее время существует большая «гамма» синтетических и полусинтетических антихолинергических препаратов. Одним из первых синтетических холинолитических препаратов, получившим применение в медицинской практике, был адифенин (тразентин; спазмолитин), синтезированный в 1937 году. Близкими к нему по действию являются созданные в дальнейшем оригинальные отечественные препараты: апрофен, дипрофен, арпенал и др. (XII).

Эти препараты являются, подобно атропину, третичными аммониевыми соединениями. Блокируют они в основном периферические М-холинорецепторы, но, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают одновременно умеренное центральное Н-холинолитическое действие (выражающееся в некотором седа-тивном эффекте).

Особое место среди этой группы соединений занимает отечественный препарат метацин. В отличие от атропина, спазмолити54

55

на и других упомянутых препаратов метании является не третич ным, а четвертичным аммониевым основанием, он не лроника* через гематоэнцефалический барьер и проявляет избирательна] периферическое М-холинолитическое действие, не оказывая седа тивного эффекта. Как периферический холинолитик метаци весьма эффективен и нашел широкое применение.

н о

.CHj-CH1 п . / \

с-с-о-сн >-сн3

Структура некоторых периферических хояинолитических средств

CHz

\ /

СНг-СН—СНг

Атропин

:с-с—о-сн,—СНг—NQ.H5

'Q.H5

НОНгС

на

Слизкими к метацину по структуре и действию являются четвертичный отечественный препарат хлорозил и некоторые зарубежные препараты (про-бантан и др.). .

По химической структуре указанные синтетические холиноли-тики имеют элементы структурного сходства с молекулой атропи^ на (а также ацетилхолина), что, очевидно, создает условия для их связывания («лигирования») с холинорецепторами.

В последнее время созданы синтетические холинолитические препараты новой химической структуры — производные бензо-диазепина. Препарат этой группы пиренцепин (гастроцепин) нашел применение в качестве эффективного средства лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

N—CHj

2HCI

, „ /QHs Апрофен

:с— с-с— СНг— cHr-N • на

vCjH5

, „ Х-С2Н5

c-c-o-cH^-CHj-CHf-N . на a

^- C,H5 Арпенал

^,СН3

С-С -О-СНг- CH2-N+-CH> СНз

Пиренцепин

В отличие от «обычных» блокаторов холинорецепторов пиренцепин избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты, не оказывая существенного влияния в терапевтических дозах на секрецию слюнных желез, на рецепторы сердца и гладкой мускулатуры. В современной фармакотерапии язвенной болезни желудка пиренцепин стал занимать заметное место.

Еще одним достижением в области антихолинергических средств является создание (1970—80-е годы) препаратов, эффективных преимущественно при спастических заболеваниях бронхов (бронхиальной астме и др.). К ним относится зарубежный