препарат ипратропиум бромид (атровент) и оригинальный отечественный препарат тровентол (трувент).

Оба препарата являются «модифицированными» аналогами атропина. Их структурные особенности по сравнению с атропином содействуют их более избирательному влиянию на холинорецепто-ры дыхательных путей; кроме того, они являются четвертичными аммониевыми соединениями и не оказывают центрального анти-холинергического действия.

Выпускаются атровент и тровентол в специальных аэрозольных упаковках для ингаляционного применения.

(XU)

56

57

не- к"— ctfcуСн-о- с—сн

Н2С

| ИзС— СНуСН-О—с-с— С2Н5 ——СН СНг

Атровент

Тровентол

СН2ОН

Специальной группой антихолинергических препаратов явля ются средства, оказывающие преимущественное влияние на цент ральные холинореактивные системы. Блокатором центральных хо линорецепторов в определенной степени является атропин, одна» значительно более специфическое блокирующее влияние на эти ре цепторы оказывают созданные начиная с 40—50-х годов синтети ческие (и полусинтетические) «центральные холинолитшш.

Одним из первых таких препаратов был бенактизин (амизил структурно близкий к апрофену и другим аналогичным синтет* ческим холинолитикам. В отличие от последних амизил значи тельно более избирательно блокирует центральные холинорецел торы и оказывает выраженное седативное действие. Основно применение амизил нашел в качестве транквилизирующего сре, ства. Однако в связи с появлением новых современных транкв] лизаторов, а также в связи с сопутствующим его основному де{ ствию нежелательным побочным явлением, связанным с его пе риферической антихолинергической активностью, амизил ка транквилизатор значение практически потерял. Вместе с тем о может иметь применение при других заболеваниях центральна нервной системы, сопровождающихся нарушением холинерги ческих процессов, в частности при паркинсонизме.

Для лечения болезни Паркинсона и паркинсонизма издавна эм лирически применяли препараты (отвары, экстракты) белладонн; (красавки). Выпускались специальные «антипаркинсонические таблетки («корбелла»), содержащие сухой экстракт из корня белл? донны. В 1926 году болгарские ученые предложили лечить паркиь сонизм отваром (на вине) корня белладонны («болгарский метода Применяли также для этой цели атропин и скополамин.

В 40-х годах применение этих средств для лечения паркинсонизма получило научное обоснование. Выяснилось, что в патогенезе этого заболевания существенную роль играет повышенная активность холинергических процессов в специфических зонах мозга (полосатом теле, черной субстанции) и, таким образом, центральные холинолитики являются патогенетическими средствами лечения этого заболевания.

Как следствие начался поиск новых более эффективных и более избирательно действующих антихолинергических противопар-кинсонических препаратов. В настоящее время применение для лечения паркинсонизма имеет целый ряд синтетических антихолинергических препаратов (циклодол, норакин, бипериден, диде-пил и др.), включающих элементы структурного сходства с амизи-лом и другими близкими соединениями (XIII).

Структура некоторых центральных холинолитиков

<0\г

Циклодол

J \

СН,

СН2 СНг-N ) Бипериден

Дидепил

С—СНг—СНг'

Он (У

Ok

/CHj—СН—СН2

Тропацин

С-С-О-СН N-CHa| СНг-СН—СН:

(XIII)

59

Оригинальным отечественным противопаркинсоническим препаратом является тропацин, созданный путем «модификации» молекулы атропина. Сравнительно с атропином тропацин более избирательно действует на центральные холинореактивные системы и более эффективен при паркинсонизме и лучше переносится, чем атропин.

В настоящее время в лечении паркинсонизма центральные хо-линолитические препараты сочетают с применением дофаминер-гических препаратов (см. с. 137) и средств других фармакологических групп.

Отдельную группу антихолинергических средств составляют ' «ганглиоблокирующие» препараты. Стимулом к созданию таких препаратов явилось открытие роли ацетихолина как медиатора возбуждения в ганглиях вегетативной нервной системы. Предполагалось, что блокирование ганглионарных (Н-) холинорецепто-ров будет ограничивать поступление нервных импульсов к органам и оказывать лечебное действие при некоторых заболеваниях, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническая болезнь и пр.

Сама возможность создания «ганглиоблокирующих» средств появилась еще в 1915 году, когда была показана способность тет-раэтиламмония оказывать тормозящее влияние на ганглионарную проводимость. В начале 50-х годов ганглиоблокаторы стали применять в качестве лекарственных средств. В практику вошли гек-соний и бензогексоний. Затем появились пендиомид (пентамин), отечественные препараты диколин и димеколин, кватерон, гигро-ний, имехин и др. Эти препараты являются четвертичными аммониевыми соединениями. Имеются, однако, также ганглиоблокаторы, являющиеся третичными основаниями (алкалоид пахикар-пин, синтетические препараты пирилен, темехин и др.) (XIV). В 50—70-х годах ганглиоблокаторы относительно широко применяли для лечения гипертонической болезни. Выяснилось, однако, что они недостаточно эффективны и часто вызывают побочные явления (рефлекторную тахикардию, атонию кишечника и др.). В связи с появлением новых антигипертензивных препаратов применять ганглиоблокаторы для лечения гипертонической болезни перестали. В редких случаях препаратами этой группы пользуются для купирования гипертонических кризов. «Короткодействующие» ганглиоблокаторы (зарубежный арфоцад, отечественные гиг-роний и имехин) предназначены в основном для «управляемой» гипотонии в анестезиологической практике.

Относительно ограниченно применяют в настоящее время ганглиоблокаторы в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

СНз

\

Структура некоторых ганглиоблокирующих средств

2QH5SO3

НзС- N1- (Otfc- N'-CHj

НзС

СНз

НзС

НзС

Бензогексоний

2Вг

НзС- М*- (CHjb- N- N+- СК>

СНз

СНз

На'

Пентамин

СНз

СНа

2J

Димеколин

, ^ - О-(Ctt)-М*-СНз

НзС Д \>ь

saH

НзС СНз

А,у\ СНз

Пирилен

H3CJ | LCH3

Темехин

СНз СНз

СНз

НВг

СНз

2J

Гигроний

. ._ С-(CHj)-N+-СНз НзС СНз

Имехин

(XIV)

В целом открытие медиаторной роли ацетилхолина и изучение хо-линергических процессов жизнедеятельности организма стали фундаментальной основой создания большой «гаммы» средств, стимулирующих или ослабляющих (блокирующих) эти процессы (см. схему).

60

61

Многие из этих средств оказались весьма эффективными при лечении различных заболеваний, в том числе атонических и спастических состояний гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, бронхиальной астмы, для торможения секреции желудочного сока при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для лечения миастении, болезни Паркинсона и паркинсонизма, для активирования «когнитивных» функций при старческих деменциях и терапии других заболеваний.

АЦЕТИЛХОЛИН

ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ (антихолинергические) СРЕДСТВА

Антихолинэстеразные препараты

Г

Центральные

Реакти-ваторы холинэстеразы

Центральные

Стимуляторы «когнитивных» функций

Периферические

Стимуляторы периферических холинорецепторов Деполяризующие курареподобные препараты

ХОЛИНЭСТЕРАЗА

ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Периферические

Блокаторы периферических холинорецепторов Ганглио-блокаторы Недеполяри-зующие курареподобные препараты

Выдающиеся достижения науки в области холинергической медиации повернулись, к сожалению, в определенном смысле «обратной стороной медали». Во время второй мировой войны стало известно, что гитлеровские войска имеют на вооружении «нервно-паралитические газы» (табун, зоман, зарин). Выяснилось, что эти яды являются сильными необратимыми ингибиторами холинэстеразы, вызывающими (в соответствии с механизмом действия) сильный миоз («функциональную слепоту»), гиперсаливацию, бронхоспазм, диарею, нарушение сознания, параличи, летальные исходы. К счастью, применить эти боевые отравляющие вещества гитлеровским войскам не удалось. Недавно, однако, они вновь дали о себе знать, когда в 1995 году в Токийском метрополитене в диверсионных целях был применен зарин.

По химической природе эти «газы» являются фосфороргани-ческими соединениями (ФОС). В медицинской практике их пытались в послевоенные годы использовать в малых концентрациях (1:7 500—1 : 10 ООО) в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Выпускались для этой цели препараты фосфакол, хлорофтальм, армии, пирофос и др. (XV). Предполагалось, что эти препараты заменят пилокарпин, но этого не произошло, так как они вызывали слишком длительный и сильный миоз, нарушение аккомодации, оказывали раздражающее действие. В номенклатуре сохранился лишь армии, имеющий весьма ограниченное применение.

Структура некоторых фосфорорганических соединений

Армии

Р / \ р /— \

Фосфакол

—Р„

|/ОСаН5

ОСгНв

Пирофос

НвСгО

(XV)

Широкое применение получили фосфорорганические соединения в качестве инсектицидов в сельском хозяйстве.

Логическим следствием появления фосфорорганических веществ стал поиск их антагонистов. По механиз.му действия их антагонистами являются антихолинергические препараты (атропин, синтетические холинолитики). Однако в связи со стойким связыванием фосфорорганических соединений с холинорецепторами антихолинергические средства недостаточно эффективны. В результате специальных исследований, учитывавших структуру фосфорорганических соединений и холинорецепторов, были «сконструированы» «реактиваторы» холинэстеразы — специфические антагонисты фосфорорганических соединений.

Основными препаратами этой группы являются производные оксима (дипироксим, аллоксим и др.), изонитрозин и др. (XVI).

20-е годы отмечены рядом других важных для фармакологии «событий».

В 1921 году было обнаружено стимулирующее влияние на дыхание алкалоида лобелина и этот препарат нашел применение в качестве «дыхательного аналептика». Позднее (1938) был создан анало62

63

Структура н