к группе р-лактамных антибиотиков. Как оказалось в дальнейшем, к этой же группе относится ряд других антибиотиков.

80

81

Разные виды грибов Peni-cillium могут образовывать разные пенициллины, отличающиеся в основном заместителями при аминопенициллановой кислоте. Наиболее широкое применение из природных пенициллинов получил бензилпенициллин.

СНз СНз

С^°

чон

6-Аминопенициллановая кислота

СНг—О— NHоО

Бензилпенициллин

Бензилпенициллин оказался высокоактивным антибактериальным средством, эффективным при различных инфекционных заболеваниях, вызванных в основном грамположительными микроорганизмами (стрептококками, стафилококками, пневмококками и др.), а также при спирохетозах и других инфекциях. Появившись в разгар второй мировой войны, он быстро нашел применение для лечения раневых инфекций, сепсиса и других заболеваний и в ряде случаев оказался значительно более эффективным, чем существовавшие синтетические антибактериальные препараты, в том числе сульфаниламиды.

Действует пенициллин бактерицидно, и его эффект связан со специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной мембраны микробов.

Открытие высокой антиинфекционной активности пенициллина привело к широкому развитию работ по антибиотикам. Стали искать новые виды природных пенициллинов, получать синте-. тическим путем их «модифицированные» аналоги, искать продуценты антибиотиков новых групп. Целью исследований было получение антибиотиков еще более широкого спектра действия, кислотоустойчивых и, следовательно, эффективных при приеме внутрь, и особенно антибиотиков, устойчивых к разрушающему действию образуемых микроорганизмами ферментов. Последняя задача наиболее актуальна в связи с тем, что частью молекулы пенициллинов и ряда близких к ним антибиотиков является р-лак-тамное ядро, но именно это ядро и есть «поле боя», где разворачивается борьба микроорганизмов с антибиотиками. Многие микроорганизмы вырабатывают фермент р-лактамазу (пенициллиназу), разрушающий р-лактамное ядро антибиотика, что приводит к потере его активности и развитию устойчивости микроорганизма. По данным последнего времени развитие устойчивости микроорганизмов к пенициллину связано также с постепенным уменьшением связывания антибиотика с клеточными белками микроорганизма, являющимися основным объектом действия антибиотика, а также с уменьшением проницаемости клеточной мембраны микроорганизма для антибиотика. Однако основным фактором является действие р-лактамаз.

Со временем удалось указанные выше задачи в той или иной мере решить. Были получены пенициллины значительно более активные и с более широким спектром действия, чем бензилпенициллин. Был найден природный кислотоустойчивый пенициллин (феноксиметилпенициллин), эффективный при приеме внутрь, и созданы полусинтетические кислотоустойчивые пенициллины (оксациллин, карфециллин и др.) (XXIII), а также специальные устойчивые к р-лактамазам комбинированные препараты.

Структура некоторых природных и полусинтетических пенициллинов

Р

R—О— NHо<М Iwo

илпеницил

Феноксиметилпенициллин

он

Бензилпенициллин

НзС ЧЭ< Оксациллин

NH2

Амоксициллин

— снNH2 Ампициллин

Карфециллин

(XXIII)

82

83

В настоящее время имеется большое количество природных и полусинтетических пенициллинов, широко применяемых в медицинской практике. Делят их на 4 основные группы: а) природные пе-нициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин), которые активны в отношении многих грамположительных микроорганизмов, грамотрицательных кокков и некоторых других грамотрицательных микроорганизмов; б) аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин и др.), активные в отношении чувствительных к пенициллину грамположительных бактерий, а также в отношении кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл и Haemophilus influenzae; в) антистафилококковые пенициллины (клок-сациллин, нафциллин, оксациллин), обладающие в той или другой мере активностью других пенициллинов, но частично эффективные в отношении стафилококков, продуцирующих р-лактамазу; г) пенициллины, активные в отношении микроорганизмов ряда Pseudomonas (карбенициллин, пиперациллин и др.), менее эффективные (по сравнению с природными пенициллинами) в отношении грамположительных микроорганизмов, но действующие на некоторые грамотрицательные бактерии (на Pseudomonas aeruginosa).

Существуют также другие пенициллиновые антибиотики с разным спектром действия.

Для стабилизации пенициллинов (и некоторых других антибиотиков) в отношении разрушающего действия р-лактамаз созданы специальные комбинированные препараты, содержащие специфические ингибиторы этих ферментов: клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам и др.

зин содержит ампициллин и сульбактам; аугментин (тементин, амоксиклав, клавулин) — амоксициллин и клавулановую кислоту (клавуланат); тазоцим (зосин) — пиперациллин и тазобактам.

HjN-x^^-C-O,СНз CHj

—К*0

о сч

оПенициллины обладают, как правило, относительно коротким периодом полувыведения, и для получения необходимого лечебного эффекта их вводят обычно по 3—4 и более раз в сутки. Еще в 50-х годах был создан пролонгированный препарат — бензилпени-циллина новокаиновая соль. Это соединение образует с водой тонкую суспензию, которая при внутримышечном введении обеспечивает медленное всасывание пенициллина и сохранение терапевтической концентрации антибиотика в крови до 12 часов. Другими пролонгированными лекарственными формами являются бициллины. Бициллин-1 представляет собой дибензилэтилендиамин-ную соль бензилпенициллина, а бициллин-5 — смесь бициллина-1 с новокаиновой солью бензилпенициллина. Оба препарата применяются внутримышечно в виде водных суспензий.•НгО

Бензилпенициллина новокаиновая соль (бензилпенициллнн-прокаин)

^-C^-C-NHy-r-^СН2ОН

СНз

сн3

?СНг—NH2—(СНг)г—NH—СНгСульбактам-натрий

Клавулановая кислота

Применение этих ингибиторов основано на «обманном маневре». Поскольку в их молекуле содержится лактамное ядро, они захватываются р-лактамазами. Следствием этого является необратимое ингибирование этих ферментов, а антибиотики имеют возможность в полной мере оказывать свое антимикробное действие. Более того, их эффективность и спектр действия даже несколько увеличиваются.

По этому принципу в последнее время создан ряд высокоэффективных комбинированных антибиотических препаратов. УнаБициллин-1 (бензилпенициллин-бензатин)

Вскоре после открытия пенициллина было обнаружено, что продуцентами антибиотиков являются не только грибы группы Penicillium. Уже в 1944 году из лучистого гриба Streptomyces globisporus был выделен высокоактивный антибиотик стрептомицин, ставший одним из основных средств химиотерапии туберкулеза, но эффективный также при других инфекционных заболеваниях. В 1947 году из Streptomyces venezuelae был выделен хлорамфени-кол (левомицетин), а в 1949 осуществлен его синтез. В 1948 году из Streptomyces aureofaciens был выделен первый тетрациклический антибиотик ауреомицин (хлортетрациклин), затем были получены тетрациклин, окситетрациклин и другие близкие антибиотики, составившие группу тетрациклинов.

84

85

В 1960-х годах появились первые представители новой весьма эффективной группы антибиотиков — цефалоспоринов. Первым природным антибиотиком этой группы был цефалоспорин С, выделенный из гриба Ceplialosporinum acrzemonium. Затем было получено большое количество его полусинтетических аналогов и производных.

СНз

По химической природе цефалоспорины имеют сходство с пе-нициллинами, но в основе их структуры находится не 6-аминопе-нициллановая кислота, а 7-аминоцефалоспориновая кислота.

О T,Q \

7-Аминоцефалоспориновая кислота

Эта кислота также содержит лактамное ядро и подвергается действию бактериальных В-лактамаз, хотя в несколько меньшей степени, чем лактамное ядро 6-аминопенициллановой кислоты. Действуют цефалоспорины бактерицидно. Подобно пеницилли-нам, они угнетают образование клеточной мембраны бактерий, что связано с торможением активности фермента транспептидазы, участвующего в биосинтезе мембраны.

В настоящее время в медицинской практике имеет применение большое количество цефалоспоринов, преимущественно полусинтетического происхождения (XXIV).

В зависимости от времени создания и особенностей действия их делят в настоящее время на 3 «поколения».

Первое поколение включает: цефазолин, цефалексин, цефа-лотин, цефапирин и некоторые другие. Они высокоэффективны против большинства грамположительных бактерий, в том числе продуцирующих р-лактамазу.

Второе поколение включает: цефаклор, цефметазол, цефамйцид, цефакситин, цефуроксим и некоторые другие. Они активны против грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, протеев).

Третье поколение включает: цефоксим, цефоперазон, цефотак-сим, цефтазидим, цефтриаксон и некоторые другие. Они обладают ; широким спектром действия, высокоэффективны против грамотрицательных бактерий, активно действуют на микроорганизмы, > продуцирующие р-лактамазы (пенициллиназы, цефалоспориназы).

В последнее время созданы новые полусинтетические цефалоспорины «четвертого поколения» (цефиприм, цефпен и др.), обладающие высокой эффективностью в отношении грамположительных 1 грамотрицательных бактерий и устойчивые к действию р-лактамаз.

Цефазолин

СНг-О-С

NHj

Цефалексин

Цефуроксим

Цефтриаксон

Широкое применение в лечении инфекционных заболеваний получили не только пенициллины и цефалоспорины, но также антибиотики других групп, в том числе тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин и др.); аминогликозиды (неоми-цин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.); макролиды (эритромицин, спирамицин, олеандомицин, рокситромицин, азитромицин и др.); стрептомицины; антибиотики разных групп (левомицетин, линкомицин, фузидин, полимик-сины Б и М и др.).

Специальную группу составляют полиеиовые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин и др.), обладающие противогрибковой активностью.

Новой группой р-лактамных антибиотиков являются так называемые карбапенемы. Основной представитель этой группы — имипенем, обладающий активностью в отн