упов мигрени.

Созданный в 1981 году антигипертензивный препарат кетансе-рин является блокатором серотониновых 5-НТг-рецепторов.

Большой интерес вызвали синтезированные в последнее время (1989) блокаторы серотониновых 5-НТз-рецепторов препараты ондансетрон (латран), трописетрон и др. Через эти рецепторы, плотно локализованные в тригерных зонах рвотного центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусловленные поступлением в организм химических соединений, особенно противоопухолевых препаратов. Ондансетрон, трописетрон и их аналоги нашли широкое применение для профилактики и терапии этих осложнений при химио- и лучевой терапии онкологических заболеваний.

В целом открытие и изучение серотонина внесли крупный вклад в прогресс фармакологии.

К 1952 году относится начало применения в качестве противотуберкулезного препарата изониазида (гидразида изоникотиновой кислоты). Его синтезу предшествовало сделанное в 1948 году наблюдение, что никотинамид тормозит размножение туберкулезной палочки. Изониазид проявил высокую туберкулостатическую активность и стал одним из основных противотуберкулезных препа- >{ ратов.

В настоящее время группа противотуберкулезных препаратов представлена большим количеством созданных в 50—60-х годах t

Блокаторы 5-НТз-рецепторов

(противорвотные средства)

Серотонинергичесте и антисеротонтергические вещества

ОНДАНСЕТРОН

н

Блокатор 5-НТа-рецепторов |

— п

КЕТАНСЕРИН (антигипертензивное средство)

122

123

антибиотиков (стрептомицины, рифампицин, циклосерин, фло-римицин и др.) и синтетических лекарственных средств разных химических групп (этамбутол, пиразинамид, этионамид, протио-намид, натрия пара-аминосалицилат и др.) (XXXVI).

NNH-NH2

Изониазид

4NH2 СэН, Протиоиамид

vONa

H2N

ОН

Натрия пара-аминосалицилат

Структура некоторых синтетических противотуберкулезных препаратов

'QHs "CHjOH

Пиразинамид

NH—СН

(СН,), I

NH-CH

? СН,ОН

Этамбутол (XXXVI)

Несмотря на имеющееся значительное количество разных противотуберкулезных препаратов, большое внимание уделяется в последнее время поиску новых средств для лечения разных форм туберкулеза. Это связано с развитием устойчивости возбудителя заболевания к существующим препаратам и появлением новых вариантов течения туберкулеза.

Начиная с 50—60-х годов стали уделять большое внимание созданию синтетических противоглистных препаратов (антигель-минтиков). Ранее для этой цели в основном применялись средства растительного происхождения — экстракт мужского папоротника, цветки цитварной полыни, цветки пижмы, семена тыквы и др. Широкое применение имел сантонин — лактон, выделяемый из семян (цветков) цитварной полыни. Применяли также хеноподие-вое масло, серу и другие средства.

Из синтетических средств в 60-х годах широкое применение получил гексилрезорцин. Некоторые из применявшихся средств обладали выраженной антигельминтной активностью. Сантонин весьма эффективен при аскаридозе, экстракт мужского папоротника — при тениидозах (инвазии бычьими и свиными цепнями) и других гельминтозах. Гексилрезорцин эффективен при аскаридозе, трихоцефалезе, анкилостомидозе. Хеноподиевое масло содержит в больших количествах (более 50%) аскаридол, эффективный при аскаридозе и т. д. Однако эти средства высокотоксичны, вызывают целый ряд побочных эффектов. В связи с появлением новых эффективных и менее токсичных препаратов из номенклатуры лекарственных средств постепенно были исключены хеноподиевое масло, сантонин, четыреххлористый углерод, экстракт мужского папоротника, гексилрезорцин. Некоторые другие устаревшие препараты (очищенная сера, цветки цитварной полыни и др.) имеют лишь ограниченное применение.

В 50-х годах широкое применение в качестве противоглистных средств стали получать соли пиперазина (адипинат, цитрат, мале-ат), эффективные при лечении аскаридоза и энтеробиоза и малотоксичные. В настоящее время в число антигельминтных средств входит целый ряд синтетических препаратов разных химических групп:

а) для лечения нематодозов: соли пиперазина (главным образом адипинат), нафтамон, дифезил, мебендазол, медамин,

пирантел, пирвиний (памоат);

б) для лечения цестодозов: фенасал.

Новым высокоэффективным средством для лечения трема-тодозов и шистозоматозов является празиквантель.

Ограниченное применение продолжают иметь аминоакрихин (при цестодозах), дитразина цитрат (при филириадозах) и некоторые другие средства (цветки полыни, пижмы и др.).

К 50-м годам относятся открытие и синтез первых сульфаниламидных пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины, см. с. 72) и «тиазидовых» диуретиков (см. с. 73, 74).

124

125

F а I I

F—С—С—Н I I F Вг

Фторотан

В 50-х годах в медицинскую практику вошла новая группа препаратов для ингаляционного наркоза — фторированные углеводороды, основным представителем которых стал флуотан (фто-ротан).

F CI I I

НзСО— С—С— Н I I

F а

Метоксифлураи

Соединения этой группы были синтезированы для технических целей, но в процессе их изучения обнаружилось их сильное общенаркотическое действие. Оказалось, что по сравнению с применявшимися до этого времени ингаляционными средствами для наркоза они обладают рядом преимуществ: лучшей управляемостью глубиной наркоза, меньшими побочными явлениями; кроме того, фторотон в смеси с кислородом и закисью азота не взрывоопасен. Как известно, пары применяемого до сих пор для наркоза этилового эфира взрывоопасны, особенно взрывоопасен применявшийся в прошлом циклопропан.

Фторотан быстро нашел применение в анестезиологии. В настоящее время применение имеют также некоторые другие фторированные углеводороды (метоксифлураи, энфлуран и др.), однако основным препаратом этой группы остается фторотан.

К 50-м годам относится также ряд других важных фармакологических событий:

1950 г. — Синтез бутадиона, одного из первых нестероидных противовоспалительных препаратов. Создание первых анаболических гормонов. Установление структур гепарина и адренокортикотропного гормона (АКТГ)

1951 г. — Осуществление полного синтеза стероидного ядра

1952 г. — Открытие антилейкемического действия меркаптопурина

• ,1953 г. — Синтез окситоцина, кортизона и гидрокортизона

1955 г. — Установление структуры инсулина. Синтез и применение анорексигенного препарата прелю-дина

1957 г. — Синтез альдостерона

1958 г. — Синтез пенициллина

60-е годы

Р-Адреноблокаторы и р-адреностимуляторы Бензодиазепиновые транквилизаторы Противовирусные препараты Простагландины и другие эйкозаноиды «Иммуномодулирующие» препараты

Дофамин в патогенетической терапии паркинсонизма

Новые местные анестетики

60-е годы — это продолжение ряда исследований, завершившихся созданием многих высокоэффективных лекарственных средств.

В первую очередь это относится к Р-адреноблокаторам. Именно в 60-х годах был создан первый лекарственный препарат этой группы пропранолол, открывший новую главу в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. Успехом увенчались также работы по созданию р-адреностимуляторов (см. с. 27—32).

К 60-м годам относится открытие и внедрение в медицинскую практику первых бензодиазепиновых транквилизаторов (хлордиа-зепоксида, диазепама) (см. с. 116—117).

Продолжались работы по созданию новых антибиотиков и синтетических антимикробных препаратов.

Успешно стали развиваться работы по химиотерапии вирусных инфекций.

Первым препаратом, предложенным в качестве противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г. Домагк в 1946 году. По структуре этот препарат близок к тиоацетазону, применяемому в качестве противотуберкулезного средства. Широкого применения в качестве противовирусного препарата тиосемикарбазон не получил.

В начале 60-х годов были созданы сразу три препарата, проявившие высокую противовирусную активность: идоксуридин (1962), метисазон и амантадин (1964). Идоксуридин, производное дезокси-уридина, стал по существу «основоположником» самой современной группы противовирусных препаратов нуклеозидной структуры (XXXVI1). Метисазон появился в результате продолжения работ в области тиосемикарбазонов. Амантадин (мидантан) был предложен первоначально в качестве препарата для лечения паркинсонизма.

126

127

но оказался эффективным противовирусным средством и положил начало группе противовирусных препаратов адамантильной структуры — ремантадину, адапромину, дейтформину.

В настоящее время противовирусные препараты имеют широкое применение в медицинской практике. Их широко используют 1 для лечения и профилактики различных вирусных заболеваний: респираторных, глазных, кожных, вирусных поражений слизистых оболочек разной локализации, для профилактики вирусных осложнений при лечении иммуносупрессивными препаратами (при химиотерапии онкологических заболеваний, СПИДа), а также при лучевой терапии. Особо важное значение приобрели созданные в последние годы нуклеозидные противовирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, зидовудин и др.). Препараты этой группы стали неотъемлемыми компонентами комплексной терапии СПИДа и других тяжелых вирусных заболеваний. В настоящее время продолжается активный поиск новых высокоактивных противовирусных препаратов.

Применение в качестве противовирусных средств имеет также ряд других препаратов природного и синтетического происхождения (оксолин, теброфен, риодоксол, алпизарин, хелепин и др.), используемые в той или другой мере при различных вирусных заболеваниях. Новым эффективным противовирусным отечественным препаратом является арбидол, привлекающий внимание в связи с тем, что его противовирусное действие сочетается с иммуностимулирующей активностью.

Выраженной противовирусной активностью обладает группа эндогенных соединений — интерферонов. Это вещества белковой (низкомолекулярной) природы, обладающие разными видами биологической активности; противовирусной, противоопухолевой, иммуномодувирующей.

Впервые интерфероны открыты в 1957 году, когда было обнаружено, что клетки, инфицированные вирусом гриппа, начинают вырабатывать и выделять в окружающую среду ос