обый белок, препятствующий размножению вирусов. Это открытие дало основание считать, что в организме существует внутренняя (эндогенная) система защиты от вирусных инфекций. Вскоре было обнаружено, что обеспечивающие эту защитную функцию вещества, получившие название интерфероны, обладают также иммуностимулирующей активностью и повышают «защитные силы» организма.

В 60-х годах проводились работы по выделению и определению структуры интерферонов. В настоящее время известно, что суще-ствовуют разные интерфероны (а, р, у), обладающие биологической активностью.

Структура некоторых противовирусных препаратов

! I

NH-C—(CH2)2—COOH

II

о

Тиосемикарбазон

:H=N—NH-C—NH, ' CH=N—NH-C—NH,

ОН ОН

Рибамидил

Зидовудин

НО-Н2С-^н^ HO-HgC-^0^) НО-НгС-^0^

ONaNH2СН-СНз NH2

CHs-O-tCHtfe-OH Ацикловир

Амантадин Ремантадин

(XXXVII)

(мидантан)

128

5-вЭ

129

Уже в конце 60-х годов интерферон стали применять в качестве противовирусного лекарственного средства. Для этого пользовались (и в настоящее время в некоторой степени пользуются) «на-тивным» интерфероном, получаемым из лейкоцитов донорской крови человека.

Крупным достижением последующих лет стала разработка методов генной инженерии для получения интерферонов. В настоящее время создан ряд таких рекомбинантных интерферонов (реа-ферон, интерлок, интрон, бетаферон и др.), применяемых для лечения вирусных и некоторых онкологических заболеваний.

К выдающимся фундаментальным достижениям 60-х годов относятся синтез и изучение простагландинов (ПГ).

Исследования, связанные с простагландинами, начались в 1930 году, когда гинекологи Курцрок и Либ обнаружили, что сперма человека вызывает сокращение (или расслабление) полосок мускулатуры матки. В 1934—35 годах были опубликованы данные о сокращении гладкой мускулатуры и гипотензивном действии у животных при введении экстрактов из семенных пузырьков барана и спермы человека. Полагая, что это действие связано с веществами, продуцируемыми предстательной железой (Glandula prostatica), Ван Эйлер назвал эти вещества простагландинами. И хотя в дальнейшем было обнаружено, что предстательная железа не является их основным продуцентом и они образуются в разных органах и тканях, термин простагландины прочно вошел в литературу.

В связи с малым содержанием в тканях и трудностью выделения простагландины длительное время (свыше 25 лет) оставались мало изученными. Однако в конце 60-х годов удалось их выделить и определить их химическую природу.

В настоящее время известно, что простагландины относятся к классу жирных кислот. В основе их строения лежит так называемая простаноевая [7-(2-октилциклогептил)-гептаноевая] кислота.

Образуется эта кислота в организме из содержащихся в нем арахидоновой и некоторых других ненасыщенных жирных кислот (дигомолиноленовой и др.), превращающихся в простагландины под влиянием микросомальных ферментов.

При биотрансформации арахидоновой кислоты («каскаде» ее превращений) в организме образуется целый ряд простагландинов и других эндогенных соединений, обладающих высокой физиоло130 гической активностью (XXXVIII). Под влиянием фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ) образуются простагландины, а при участии простациклин-синтетазы — близкие к ним по структуре проста-циклины. Под влиянием же тромбоксан-синтетазы происходит образование тромбоксанов.

Простагландины по особенностям химического строения делят на группы с латинскими индексами Е, F, А, В и другими и на подгруппы с дополнительными цифровыми обозначениями (ПГЕ(,

Некоторые продукты превращения арахидоновой кислоты

(XXXVH1)

131

П,ГЕ2 и т. д.). Цифры означают количество двойных связей в боковой цепи молекулы различных простагландинов.

Первоначально простагландины получали из природных источников (некоторых видов кораллов и др.), затем их стали производить синтетическим путем.

Фармакологически простагландины весьма активны, различаются между собой по особенностям действия. Простагландины группы Е и F вызывают сильное сокращение мускулатуры матки. ПГЕ, и ПГЕ2 расслабляют бронхиальную мускулатуру, a nrF2a проявляет бронхоконстрикторное действие. ПГЕ] тормозит секрецию желудочного сока и выделение желудком соляной кислоты и пепсина, оказывая в связи с этим противоязвенное действие. ПГЕ2 уменьшает периферическое сопротивление кровеносных сосудов и снижает артериальное давление. Разным простагландинам присущи также другие фармакологические свойства. Соединения этой группы участвуют также в передаче нервных импульсов в разных отделах нервной системы.

В последнее время показано, что существуют два вида цикло-оксигеназы — ЦОГ, и ЦОГ2 и что биосинтез разных видов простагландинов происходит под влиянием разных видов фермента. При этом простагландины, обладающие противоязвенной активностью (ПГЕ), образуются преимущественно при участии ЦОГ], а оказывающие провоспалительное действие — при участии ЦОГ2 (см. с. 155).

Наиболее характерной особенностью простациклинов и их основного представителя ПП2 (называемого обычно простацикли-ном) является сильное ингибирование агрегации тромбоцитов и антиадгезивное действие. Простациклин обладает также сосудорасширяющей и гипотензивной активностью.

В противовес простациклину тромбоксан обладает сильной проагрегационной активностью и оказывает выраженное вазокон-стрикторное действие.

В организме человека баланс между простациклином и тром-боксаном играет важную роль в обеспечении гемостатического равновесия. Нарушение этого равновесия в сторону увеличения содержания тромбоксана может привести к повышению агрегации и адгезии тромбоцитов, способствовать развитию тромбозов, а также атеросклеротическим изменениям в сосудах. В связи с этим важно учитывать возможность влияния различных лекарственных средств на биосинтез простациклина и тромбоксана.

В процессе превращения в организме арахидоновой кислоты образуется еще одна группа физиологически активных соединений — лейкотриенов. Образуются они под влиянием фермента

5-липооксигеназы. Первоначально лейкотриены были открыты в лейкоцитах, откуда и произошло это название. Эта группа веществ играет важную роль в развитии воспаления и бронхоспазма. Структурно они отличаются от простагландинов отсутствием циклического ядра.

Всю группу производных арахидоновой кислоты (простагландины, простациклины, тромбоксан, лейкотриены) называют эй-козаноидами, то есть производными эйкозаноевых кислот, к которым химически относятся предшественники этих соединений — арахидоновая, дигомолинолевая и другие кислоты.

В связи с высокой физиологической активностью простагландины и другие эйкозаноиды привлекли большое внимание с точки зрения их возможного использования в качестве лекарственных средств и синтеза новых лекарственных веществ, а также с точки зрения выяснения механизмов действия ряда лекарственных средств (противовоспалительных, противоязвенных и др.).

Уже вскоре после выделения простагландинов, расшифровки их химической структуры и синтетического получения (конец 60-х годов) началось их углубленное фармакологическое исследование и они нашли практическое применение в акушерско-гине-кологической практике в качестве «маточных» средств, вызывающих сокращение миометрия. Основными препаратами, имеющими практическое применение в этой области медицины, являются динопрост, или простагландин F2a (энзапрост, минпростин F2a, простин F2a и др.), динопростон, или простагландин Е2 (энзапрост Е2, цервипрост и др.), простенон и др. Эти препараты нашли широкое применение как средства возбуждения родовой деятельности и искусственного прерывания (по медицинским показаниям) беременности, а также в других случаях при необходимости усиления сократительной функции матки. В последние годы некоторые препараты простагландинов (простенон) стали применять в качестве гипотензивных средств. Препарат алпростадил (из группы ПГЕ() применяют как сосудорасширяющее средство при спастических и облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей. Препарат мизопростол (сайтотек, цитотек), синтетический аналог ПГЕ], обладает выраженной антисекреторной активностью и нашел применение в качестве противоязвенного средства. Создан комбинированный препарат артротек, в котором мизопростол использован для покрытия таблеток, содержащих нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак-натрий (ортофен), с целью предупреждения ульце-рогенного действия последнего. Некоторые простагландины используются также (в виде глазных капель) для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

132

133

В поисках новых противовоспалительных и бронхорасширяю-щих средств активно ведется поиск антагонистов лейкотриенов. В самое последнее время (90-е годы) создан высокоэффективный препарат для лечения и профилактики бронхиальной астмы — зафирлукаст (аколат). Препарат является конкурентным антагонистом наиболее активных провоспалительных и бронхосужи-вающих пептидных лейкотриенов (С4, D4, Е4). Он оказывает при бронхиальной астме противовоспалительное действие на легочную ткань, уменьшает вязкость бронхиальной слизи, проявляет бронхорасширяющее действие.

Изучение простагландинов сыграло большую роль в раскрытии механизмов лечебного действия и побочных эффектов ряда лекарственных средств: механизма противовоспалительного и анальге-тического действия нестероидных противовоспалительных препаратов и оказываемого ими ульцерогенного эффекта, механизма антиагрегатного действия ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других антиагрегантов, механизма гастроцитопротекторного действия некоторых противоязвенных препаратов и др.

Поиск новых лекарственных средств, связанных с физиологической ролью и фармакологической активностью простагландинов и других эйкозаноидов, активно продолжается.

60-е годы можно считать началом современной иммунофарма-кологии. В 1962 году был создан первый илшуносупрессивный препарат — азатиоприн (имуран); в настоящее же время существует большая группа фармакологических «иммуномодуляторов» («им-мунокорректоров»), способных не только подавлять, но и стимулировать и регулировать иммунные процессы о