ры миокарда. Он существенно удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов и таким образом увеличивает рефрактерные периоды предсердий, желудочков, пучка Гиса и волокон Пуркинье, а также блокирует калиевые каналы мембран кардиомиоцитов. Сумма электрофизиологических эффектов и характерное влияние на калиевые каналы клеточных мембран дали основание выделить амиодарон в особую группу антиаритмиков III класса.

Препарат высокоэффективен при различного вида нарушениях сердечного ритма, в том числе при «жизненноопасных» (угрожающих внезапной смертью) желудочковых аритмиях.

В связи с особенностями механизма действия амиодарона и его высокой эффективностью в последнее время ведется большая работа по поискам новых антиаритмиков III класса. Первым отечественным оригинальным антиаритмиком III класса является ни-бентан (см. с. 243).

Проводившиеся в конце 60-х годов исследования в области простагландинов (см. с. 130—132) сомкнулись в 70-х годах с созданием двух новых групп лекарственных средств: а) антиагрегантов и б) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Развитию работ в этих направлениях положило начало наблюдение, что аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) ингибирует спазмогенное действие простагландинов на гладкую мускулатуру. Отсюда последовала «цепь» событий. Необходимо было выяснить: а) является ли этот эффект АСК общим свойством других противовоспалительных средств и если так, то может ли это свойство стать научной основой для создания других противовоспалительных пре^ паратов; б) ингибирует ли АСК лишь спазмогенное действие простагландинов или она влияет также на другие их эффекты.

Еще в конце 40-х — начале 50-х годов, когда начали создавать синтетические антикоагулянты (см. с. 103—106), стали интересоваться обнаруженной еще раньше способностью АСК замедлять остановку кровотечений. Непосредственно антикоагулянтной активности у АСК не обнаружили, и вопрос остался неразрешенным.' Ясность в этот вопрос внесло изучение влияния АСК на биосинтез: простагландинов. Оказалось, что АСК является ингибитором цик-лооксигеназного пути образования простагландинов из арахидоновой кислоты и, таким образом, способна тормозить образование тромбоксана, являющегося высокоактивным эндогенным фактором агрегации тромбоцитов и развития тромбообразования. Блокируя биосинтез тромбоксана, АСК оказывает антиагрегационное и антитромботическое действие.

Результаты этих исследований позволили объяснить механизм наблюдавшейся ранее способности АСК задерживать остановку кровотечения и породили стремление изучить возможность использования АСК в качестве средства предупреждения нежелательного (и опасного) тромбообразования при сердечно-сосудистых заболеваниях (инфаркте миокарда, тромбофлебитах и др.).

Следовало, однако, учитывать, что одновременно с торможением биосинтеза тромбогенного (проагрегационного) тромбоксана может уменьшаться образование антитромбогенного (антиагрегаци-онного) простагландина ПП, — простациклина. Поэтому при изучении АСК как антиагреганта необходимо было тщательно определить условия ее применения и «оттитровать» оптимальные дозы. Такое исследование было проведено в целом ряде лечебных учреждений. Длительные «многоцентровые» контролируемые исследования подтвердили антиагрегационную активность АСК и ее способность уменьшать частоту повторных инфарктов миокарда у больных ишемической болезнью сердца, а также предупреждать развитие тромбозов при нарушениях мозгового кровообращения и тромбофлебитах. АСК была рекомендована для широкого применения в качестве антиагрегационного средства. Доза препарата была определена первоначально в пределах 300—325 мг в день или через день (внутрь). В последнее время препарат стали применять в меньших дозах (75 мг в сутки). При необходимости можно вводить парентерально (внутримышечно или внутривенно) растворимые препараты АСК (ацелизин и др.).

АСК применяется под контролем состояния свертывающей системы крови с учетом того, что большие дозы препарата могут тормо150

151

зить биосинтез простаииклина и других антиагрегационных (анти-тромботических) простагландинов (ПГЕ], ПГД2).

Найдя широкое применение в качестве антитромботического средства, АСК продолжает оставаться одним из основных НПВП.СН— CHjOH -СН2—CH2OH

Антиагрегантная активность АСК стимулировала поиск других антиагрегантных препаратов. Новым «избирательным» (без проти- > вовоспалительного действия) антиагрегантом является тиклопи-дин. Применяют также препарат дипиридамол, предложенный в 60-х годах в качестве «коронарорасширяющего» средства. Для лечения ишемической болезни сердца препарат широкого применения не нашел, но он оказался эффективным, хорошо переносимым антиагрегантом и стал применяться для предупреждения послеоперационных тромбозов, при инфаркте миокарда, нарушениях мозгового кровообращения.

НОНгС—НгС НОНгС—НгС

Дипиридамол

СН2—h CI

Тиклопидин

Антиагрегационной активностью в разной степени обладают также некоторые препараты других фармакологических групп: производные метилксантина (теофиллин, пентоксифиллин и др.), антагонисты ионов кальция и другие.

В последние годы появились принципиально новые подходы к созданию антиагрегатных препаратов. Исследование молекулярных механизмов процесса тромбообразования показало, что адгезия тромбоцитов при нарушении целостности эндотелия кровеносных сосудов связана с «узнаванием адгезивного белка субэндо-телиального матрикса» рецепторами мембраны тромбоцитов. Эти рецепторы являются гликопротеинами, относящимися к семейству так называемых интегринов. Основными интегринами, участвующими в процессе агрегации и адгезии являются гликопроте-ины — рецепторы поверхностной мембраны тромбоцитов Ile/IIIa. Отсюда возникла идея поиска новых антиагрегантов путем создания блокаторов этих рецепторов.

Одним из таких антиагрегантов является препарат РеоПро. представляющий собой моноклональные антитела. Созданы также синтетические пептидные ингибиторы Не/Ша рецепторов — ин-тегредин, ламифибан, тирофибан и др. Клинические исследования свидетельствуют об их эффективности, однако вопрос о степени эффективности и переносимости (побочных явлениях) находится в стадии дальнейшего изучения.

С открытием антипростагландинового действия АСК тесно связано создание современных (новых) НПВП.

Еще в конце прошлого века были синтезированы первые ненаркотические анальгетические и жаропонижающие препараты (антифебрин, фенацетин, парацетамол). С начала XX века широкое применение в качестве анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного средства получила АСК. Нашли также применение в качестве анальгетических и жаропонижающих средств производные пиразолона (антипирин, амидопирин, анальгин). С конца 50-х годов в качестве анальгетического и противовоспалительного средства широко использовался препарат этой группы бутазолидин (бутадион).

Важной «вехой» в лечении воспалительных заболеваний стало применение глюкокортикостероидов (см. с. 94—96). Начиная с 40-х годов, препараты этого ряда кортизон, преднизон, преднизолон, затем дексаметазон, триамцинолон и другие заняли прочное место в терапии ревматоидных и других заболеваний, сопровождающихся воспалительным процессом. Многолетний опыт подтвердил высокую эффективность глюкокортикостероидов при этих (и других) заболеваниях. Вместе с тем выяснилось, что их применение небезопасно и может сопровождаться целым рядом побочных эффектов (особенно при длительном их применении). Могут развиться симптомокомплекс Иценко-Ку-шинга, задержка натрия и воды в организме с развитием отеков, усиление выведения кальция с развитием остеопороза, замедление репаративных процессов, гипергликемия, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эндокринные нарушения и др.

Широкая распространенность воспалительных заболеваний и недостаточная удовлетворенность существующими противовоспалительными средствами стали стимулом для поиска новых НПВП. С открытием антипростангландиновой активности АСК для этого создались научные основы. Стали искать другие противовоспалительные средства антипростагландинового действия.

Первым новым НПВП с таким механизмом действия, широко вошедшим в медицинскую практику, стал индометацин. Затем

152

153

Мелоксикам

Кетопрофен

Структура некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов

(ХХХХН)

в течение 70-х годов появился целый ряд других высокоэффективны} НПВП различных химических групп (главным образом производньп фенилуксусной, фенилпропионовой и других кислот): ибупрофен,1 натрия диклофенак (вольтарен или ортофен), напроксен, пирокси-кам, кетопрофен и др. (ХХХХП).

Существенным недостатком НПВП является оказываемый ими ульцерогенный эффект. Это побочное действие по-разному выражено у разных препаратов. Особенно сильное ульцерогенное действие оказывают индометацин, пироксикам, в меньшей степени — диклофенак-натрий (ортофен), еще в меньшей степени — ибупрофен. В последнее время установлено, что соотношение между противовоспалительной активностью НПВП и риском их ульцероген-ного действия связано с соотношением между их ингибирующей активностью на разные виды (изоферменты) циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в биосинтезе простагландинов. Большей ульцеро-генной активностью обладают НПВП, ингибирующие преимущественно ЦОГ^ а ббльшей противовоспалительной активностью — ЦОГ2. Отсюда возникло стремление к созданию новых НПВП, являющихся избирательными ингибиторами ЦОГ2. Первые такие НПВП с относительно избирательным влиянием на ЦОГ2 в последнее время уже созданы (намибетан, этодолак и др.).

Одним из НПВП, предложенных в качестве избирательного ингибитора ЦОГ2 и нашедших практическое применение, является мелоксикам (мовалис). По химической структуре это соединение является «модифицированным» производным пироксикама.

К крупным фундаментальным событиям 70-х годов относятся также исследования, связанные с раскрытием механизмов действия наркотических анальгетиков — морфина (и других природных) и синтетических опиоидов (см. с. 98—100).

В 1973 году в опытах с гомогенатами мозга крыс и морских с