щую гипертриглицеридемию, а по возможности, повышающие уровень антиатерогенных ЛПВП.

Фибраты оказались весьма эффективными гиполипидемичес-кими средствами. Первым препаратом этой группы, нашедшим практическое применение, был клофибрат (мисклерон, атроми-дин, липомид). Более новыми являются безафибрат (безамидин), фенофибрат (липантил), гемфиброзил (гевилон, нормолип). Препараты этой группы уменьшают в плазме крови общее содержание холестерина и триглицеридов, уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов ЛПОНП и вместе с тем повышают содержание холестерина ЛПВП. Они уменьшают также агрегацию тромбоцитов.

Применение фибратов может, однако, сопровождаться побочными явлениями, в том числе нарушениями функций печени. При применении клофибрата наблюдалось развитие внутрипеченочно-го холестаза, обострение желчекаменной болезни, образование камней в желчном пузыре и желчных путях. Этот препарат применения в настоящее время практически не имеет. Относительно широкое применение из этой группы имеют гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат.

Гиполипидемический препарат другой химической группы (производное дитиобутилфенола) — пробукол (фенбутол) тормозит биосинтез холестерина и несколько уменьшает всасывание из желудочно-кишечного тракта холестерина, поступающего с пищей. Препарат мало влияет на содержание ЛПНП и ЛПОНП. Вместе с тем он уменьшает содержание ЛПВП, то есть антиатерогенных липопротеидов. Допускают, что в механизме действия про-букола определенную роль играют его антиоксидантные свойства.

Создание «статинов» явилось новым крупным достижением в области гиполипидемических средств. Появлению этих средств положили начало исследования, проводившиеся в области антибиотиков. В 1976 году японский микробиолог А. Эндо при изучении новых противогрибковых антибиотиков (монокалинов) открыл, что их действие связано с блокированием синтеза мевалоновой кислоты л эргостерина, входящего в состав клеточной оболочки микроорганизмов. Оказалось, что первичным звеном в этом действии является ингибирование фермента З-гидрокси-З-метил-глутарил-кофер-мента А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы), того самого, который в организмах млекопитающих катализирует биосинтез холестерина. Отсюда возникло предположение о возможности использования монокалинов в качестве гиполипидемических средств.

Из разных штаммов грибов (гифомицетов) было выделено большое количество монокалинов общей химической структуры и в эксперименте было показано, что они блокируют синтез печенью холестерина. В результате проведенных исследований в медицинскую практику вошли сначала первый гиполипидемический препарат этой группы, получивший название «ловастатин» (мева-кор), затем другие «статины»: симвастатин (зокор), правастатин (правахол), флувастатин (лескол) (XXXXVI).

Все эти препараты оказывают специфическое ингибирующее влияние на ГМГ-Ко-А-редуктазу и обладают выраженной гиполипиде-мической активностью. Как оказалось, ингибирование фермента происходит после метаболического превращения ловастатина и других «статинов» в организме с образованием свободных р-оксикислот.

Ловастатин был получен путем выделения из гриба штамма Aspergillus terreus. Флувастатин и некоторые новые «статины» получены синтетическим путем.

«Статины» оказались высокоэффективными средствами профилактики и лечения атеросклероза и обусловленых им сердечнососудистых заболеваний (в частности, они замедляют прогресси-рование коронарного атеросклероза, уменьшают риск развития осложнений, улучшают выживаемость больных ишемической болезнью сердца).

«Многоцентровые» длительные клинические исследования позволили считать «статины» наиболее эффективными современными гиполипидемическими средствами.

В целом гиполипидемические средства представлены в настоящее время большим «набором» препаратов, играющих существенную роль в профилактике и лечении атероматозных патологических процессов.

Середина 80-х годов принесла новые фундаментальные представления о механизмах эндогенной (физиологической) регуляции тонуса кровеносных сосудов и, соответственно, о механизмах действия сосудорасширяющих (и сосудосуживающих) фармакологических средств.

166

167

Структура представителей разных групп гиполипидемтеских препаратов

Цегамифен

о

сн-с I ^он

Фибраты о

СНз

Клофибрат

Безафибрат

НзС-/0У-сНз

'—( P^spO Гемфиброзил

0-(CHib-C-c

.ОН

СНз

(СНз)3С

,C(CHjb он

(СНз)зС' KjC СНз С(СНз)з

В 1980—1984 годах было обнаружено (Фюрчготт, Завадски), что вызываемое ацетилхолином расширение сосудов происходит лишь при целостности эндотелия и связано с высвобождением из клеток эНдотелия особого «еосудорасслабляющего фактора» (EDRF — Endothelium derived relaxing factor).

Дальнейшими исследованиями было установлено, что этот фактор высвобождается под влиянием нервных импульсов и при действии фармакологических веществ (серотонина, кининов и др.) и играет важную роль в регуляции тонуса коронарных сосудов и артериальных сосудов мозга (Монкада, 1991).

В 1987 году была установлена химическая природа этого фактора. Оказалось, что им является окись (оксид) азота — N0 — лабильное («короткоживущее») вещество, образующееся в организме из эндогенной аминокислоты L-аргинина и кислорода под влиянием специфического фермента NO-синтетазы (N0S). Образовавшись в эндотелии, N0 легко проникает в гладкую мускулатуру сосудов и вызывает релаксацию путем активации гуанилатциклазы и повышения внутриклеточного содержания циклического гуани-динмонофосфата (ц-ГМФ).

Физиологическая активность N0 не ограничивается влиянием на тонус сосудов. Обнаружено, что NO-синтетаза существует в трех видах: cNOS, BNOS И iNOS — и в зависимости от вида фермента образование N0 проходит через различные стадии. cNOS способствует поддержанию микро- и макрогомеостаза, a BNOS — передаче нервных импульсов в центральной и периферической нервной системе; iNOS обычно малоактивна, но может активироваться цитокинами и другими факторами и оказывать повреждающее действие на клетки.

Проводившиеся на протяжении последних зет исследования показали, что N0 играет важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза и в развитии ряда «сосудозависимых» патологических процессов: гипертензий, септического шока, атеросклероза и др.

С точки зрения фармакологии сердечно-сосудистой системы NO привлекла большое внимание в связи с возможностью объяснения механизмов действия сосудорасширяющих и антиангиналь-ных лекарственных средств. Открылись также новые пути поиска «вазоактивных» соединений.

Накопленные к настоящему времени данные позволяют считать, что в механизме действия нитратов важную роль может Играть образование N0. Высвобождение N0 имеет большое значение в механизме действия периферического вазодилататора производного сиднонимина — молсидомина. Выявление этой особенности действия нитратов, молсидомина и, вероятно, других «сосу168

169

дистых» средств позволяет рассчитывать на возможность создания других новых вазоактивных соединений.

СгЬ NH

Средствами, действующими по этому принципу, могут быть ак-] тиваторы NOS и донаторы N0. В настоящее время активно ведет-) ся поиск таких веществ. Пока наиболее перспективными донатсн рами N0 считают три группы соединений: сиднонимины, цисте-J инсодержащие соединения и «моноаты».

NH2

'vb0 Г*

о V_^U о

СНз

Цистеинсодержавше соединенияА'

Na

Сиднонимины

Моноаты

N=N

/ • СгН5

В последнее время открыты также другие потенциальные группы донаторов N0. В целом в связи с влиянием N0 как на сосудистый гомеостаз, так и на другие функции организма создание регуляторов образования и превращений N0 привлекает большое внимание.

Интерес исследователей вызывает создание не только донаторов N0, но также соединений, уменьшающих содержание N0 в| тканях. При некоторых патологических состояниях (септическом! шоке и др.) существенную патогенетическую роль может играть! избыток N0. Одним из блокаторов (ингибиторов) биосинтеза] NOS и высвобождения N0 является Ы-монометил-Ь-аргинин] (L-NMMA). Первые попытки применения этого соединения при септическом шоке дали обнадеживающие результаты, в связи с чем проводится его углубленное клиническое изучение и поиск новых веществ, предупреждающих развитие острой гипотензии, нарушений кровоснабжения тканей и ишемических поражений органов не только при септическом шоке, но и при других патологических состояниях.

«Эндотелинрасслабляющий фактор» (EDRF) является не единственным эндотелиальным вазоактивным веществом. В эндотелии продуцируются также «эндотелины» пептидной природы, обладающие в основном сосудосуживающими свойствами. Образуются также в эндотелии кинины, простагландины и другие физиологически активные соединения.

В 80—90-х годах проводились широкие исследования по изучению физиологической роли эндогенных центральных медиа-торных аминокислот и поиску на этой основе новых фармакологических средств, регулирующих функции центральной нервной системы.

Первые исследования в этом направлении начались еще в 50-х годах, когда была открыта центральная нейромедиаторная роль эндогенной гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и выявлено ее тормозящее влияние на передачу возбуждения в синапсах центральной нервной системы (см. с. 119). В 60-х годах полученную синтетически ГАМК под названием гаммалон (аминалон) стали применять в качестве нейротропного средства. Высокой активности в связи с плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер препарат не проявил и широкого применения не получил. Однако исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был создан синтетический препарат пирацетам (ноотропил), получивший широкое применение в качестве средства, улучшающего функции центральной нервной системы при различных патологических нарушениях и ставший «родоначальником» новой группы психотропных лекарственных средств — «ноотропов».

Удачным оказалось использование в качестве лекарственных средств «стабилизаторов» эндогенной ГАМК. В организме ГАМК подвергается ферментативному разложению и инактивации под влиянием ГАМК-трансферазы. В ходе исследований были обнаружены вещества, блок