ирующие действие этого фермента и приводящие, таким образом, к накоплению ГАМК в тканях мозга и усилению его нейротормозного действия. Особенно эффективными в этом отношении оказались производные вальпроевой кислоты (вальпроаты). Клиническими исследованиями была обнаружена высокая противоэпилептическая активность этих соединений и препараты этой группы (вальпроат натрия или ацедипрол и его аналоги) нашли широкое применение в качестве средств для лечения эпилепсии.

В 90-х годах созданы новые ГАМК-эргические протиьоэпилеп-Чпческие препараты (XXXXV11). Вигабатрин, близкий по структуре к ГАМК, является необратимым ингибитором ГАМК-трансферазы. Габапентин также структурно близок к ГАМК, но хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и стимулирует ГАМК-рецепторы.

Много внимания уделялось в 80—90-х годах изучению «возбуждающих» (стимулирующих) медиаторных аминокислот — аспара-гиновой и особенно глутаминовой (глутамата).

Полагают, что более 70% стимулирующих центральных синапсов использует в качестве нейромедиатора глутаминовую кислоту.

1-70

171

препаратов

О0 сн—С

чон

СНг—NHj

\ СН

4ONa

Вальпроат натрия

Структура некоторых противоэпилептических

Н2С с ГАМК

НА.

о:

N—N

Габапентан

H2C=CH v

НС

l/CHj— СНг— С

^ОН

NH2

Вигабатрин

(XXXXVII)

Нарушения функций центральной нервной системы (ЦНС) мог наблюдаться при недостаточной и избыточной активности этого! медиатора. Особенно опасно для нейронов избыточное накопление и высвобождение глутамата, которое может приводить к необратимым повреждениям нейронов, имеющим место как при острых, так и при хронических повреждениях ЦНС (при инсультах, болезни Альцгеймера и др.).

Действие глутамата осуществляется при участии трех типов ре-| цепторов: «каиновых» (с участием каиновой кислоты), НМДА • NMDA (М-метил-О-аспартат)- и АМПК (N-амино-З-гидроокси! 5-метилизоксазолпропионовая кислота)- рецепторов. Существую! также специализированные глутаматные рецепторы. Эти данные /стали фундаментальной основой для поиска лекарственны» средств, которые могли бы явиться «церебральными протектора^ ми». Наибольшее внимание с этой точки зрения привлекают последнее время антагонисты НМДА-рецепторов. Полагают, что! блокируя НМДА-рецепторы, такие вещества могут, в частности| препятствовать прохождению избыточных количеств ионов Са++ 1 нервные клетки, предупреждать их повреждение и оказывать ле| чебный эффект при различных поражениях ЦНС (болезни Альц! геймера, эпилепсии, болезни Паркинсона, последствиях наруше| ний мозгового кровобращения и др.).

Привлекают также внимание данные об анальгезирующиЛ свойствах антагонистов НМДА, что может быть связано с участи! ем НМДА в проведении импульсов с периферии в ЦНС череа спинной мозг. Установлено, что кетамин, являющийся сильныиГ анальгетиком (и наркотизирующим средством), блокирует цМДА-рецепторы. Полагают, что новые антагонисты НМДА могут оказаться более эффективными наркотизирующими и анальге-знруюшими средствами, чем кетамин.

Пока антагонисты НМДА не нашли еще широкого практического применения. Некоторые из них (блипродил, сельфотал, дексана-бинол и др.) находятся на разных стадиях изучения. Поиск новых лекарственных средств ведется также среди агонистов и антагонистов глицина, других центральных нейромедиаторных соединений.

Важным практическим результатом работ последнего времени по изучению «глутаматергических» процессов стало создание принципиально нового противоэпилептического препарата — ла-мотриджина (ламиктала).

В отличие от вальпроатов и других ГАМКэргических противо-эпилептических средств, действие которых рассчитано на усиление центральных тормозных процессов, ламотриджин подавляет центральное стимулирующее действие глутамата. Механизм действия препарата связан со стабилизацией пресинаптических нейрональ-ных мембран, блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов и предотвращением высвобождения глутамата (а также аспартата).

Ламотриджин оказался высокоэффективным противоэпилеп-тическим средством.

Новые противосудорожные препараты не только расширили возможность лечения эпилепсии, но внесли определенный вклад в раскрытие первичных (молекулярных) механизмов патогенеза этого заболевания. Эффективность ГАМК-ергических препаратов (вальпроатов и др.) свидетельствует о патогенетической роли «дефицита» ГАМК-ергических процессов, а эффективность блокаторов высвобождения центральных возбуждающих аминокислот (ла-мотриджина) — о роли в патогенезе заболевания гиперактивности этих нейромедиаторов (глутамата, аспартата). Однако молекулярный механизм патогенеза эпилепсии далеко еще не раскрыт и применение в качестве противоэпилептических средств продолжают иметь препараты, непосредственное влияние действия которых на центральные нейромедиаторные аминокислоты не установлено. До сих пор как один из наиболее эффективных противоэпилептических препаратов продолжает использоваться фенобарбитал. К группе противосудорожных барбитуратов относятся также бен-зонал и бензобамил. Полагают, что в процессе метаболизма этих препаратов в организме высвобождается фенобарбитал. К группе противоэпилептических барбитуратов относится и гексамидин. Эффективными средствами, применяемыми при разных формах эпилепсии, являются также препараты других химических групп: Дифенин (производное гидантоина), триметин (производное окса172

173

эолидиндиона), карбамазепин (производное бензазепина), ряд npoJ изводных еукцинимида (этосуксимид, пуфемид) и другие препара| ты, Противосудорожная активность характерна для транквилизато ров производных бензодиазепина. Специальным противоэпилепти^ ческим препаратом этой группы является клоназепам (антелепсин) Имеются основания полагать, что определенную роль в патогенез эпилепсии могут играть бензодиазепиновые рецепторы.

Совокупность современных данных о химической природе : особенностях действия «старых» и новых противосудорожньц! средств позволяет рассчитывать на создание новых, более эффек^ тивных противоэпилептических препаратов.

К выдающимся достижениям 80-х годов следует отнести otJ крытие «колониестимулирующих факторов» и создание методами генной инженерии лекарственных препаратов этой группы.

Колониестимулирующие факторы — это эндогенные физиоло-| гачески активные соединения пептидной природы, относящиеся I цитокинам. Они обладают специфической способностью связы-| ваться с рецепторами кроветворных клеток и стимулировать щ пролиферацию и функциональную активность, ускорять образо-j вание гранулоцитов и макрофагов.

В начале 90-х годов удалось создать рекомбинантные «колоние-1 стимулирующие факторы» и начать применять их в качестве ле-[ карственных средств. Наиболее известными в настоящее врем^ препаратами этой группы являются филграстим, сарграмостим : молграмостим. Филграстим (нейпоген) и молграмостим получак генноинженерным путем через штамм кишечной палочки (Esche-I richia coli), а сарграмостим (лейкин, прокин) — через дрожжевой; гриб (Saccharomyces cerevisiae).

При лечебном применении филграстим стимулирует образова| ние нейтрофилов, а сарграмостим и молграмостим — гранулоци-Г тов и моноцитов. Препараты этой группы стали принципиальна новыми средствами коррекции гематологических и иммунологи-1 ческих нарушений, развивающихся при применении лекарств! оказывающих миелосупрессивное и иммуносупрессивное дей-Г ствие, — цитостатических противоопухолевых препаратов и нук-1 леозидных противовирусных препаратов (ганцикловира, зидову-| дина и др.).

К концу 80-х годов относится создание блокаторов серотонина вых (5-НТз)-рецепторов — ондансетрона, трописетрона и гранисет рона, высокоэффективных против тошноты и рвоты, вызываемые противоопухолевыми и другими иммуносупрессивными лекар-| ственными средствами (см. с. 122).

Еще одним достижением 80-х годов является создание новых мнтиостеопорозных» препаратов. Для лечения этого тяжелого патологического процесса обычно применяли препараты кальция, которые оказывают, однако, маловыраженный лечебный эффект. Специфическими средствами профилактики и лечения остеопо-роза являются также препараты группы витамина D3, в первую очередь холекальциферола. В 70-х годах стали применять в лечебных целях препараты гормонов паращитовидных желез — кальци-тонин, кальцитрин. При остеопорозе, связанном с дефицитом эндогенных эстрогенов (в менопаузе или после овариоэктомии), применяют эстрогенные препараты.

о

II^ONa

CI—С—CI

\ ^ONa ОН

О

Клодронат натрия (бонефос)

В конце 80-х годов появилась новая группа антиостеопорозных препаратов — бифосфонаты (производные дифосфоновой кислоты). Препараты этой группы (клодронат натрия, алендронат натрия, памидронат натрия и др.) обладают способностью связывать содержащийся в костях гидроксиапатит и ингибировать активность остеокластов (клеток, способствующих резорбции костной ткани). Особенностью этих препаратов является их накопление в значительных количествах в костях.

ll/ONa

/р^он

H2N—(СН2)3—С—ОН

/ОН ^ОН

Алендронат натрия (фосамакс)

О

ll^-ONa

р-он

H2N—(СН2)2—С—ОН

/ONa хОН

Памидронат натрия (аредия)

Судя по имеющимся данным, препараты этой группы способствуют предупреждению и замедлению развития остеопороза. Однако их применение должно продолжаться годами, что обусловливает необходимость дальнейшего наблюдения за их эффективностью и переносимостью.

174

В комплексной терапии остеопороза применяют также препараты, содержащие фтор (фториды) — натрия фторид и содержа щие его препараты (кореберон, флуоссен и др.).

Разработанный в последнее время антиостеопорозный препарат остеогенон, получаемый из костной ткани животных, содер жит оссеин (коллаген, входящий в состав костных волокон), гид-роксиапатит, кальций, фосфор и другие элементы костной ткани Полагают, что этот препарат оказывает «двойное действие»: стимулирует остеобласты (за счет оссеинового компонента) и ингиби-рует остеокласты.

В целом группа антиостеопорозных препаратов стала привле кать в последнее время внимание из-за участившихся случаев нарушений метаболизма костной ткани, связанных с возрастной патологией, разли