чной химической природы, разных фармакологических групп и разного механизма действия, существуют в настоящее время для лечения и профилактики и других заболеваний.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Научные принципы создания лекарственных средств стали формироваться в конце XIX — начале XX века. До этого лекарства находили лишь случайно. Эмпирически были обнаружены лечебные свойства опия и сенны, красавки, валерианы, коры хинного дерева и многих других средств народной медицины. В середине XIX века эмпирически обнаружено общее обезболивающее (наркотизирующее) действие хлороформа, этилового эфира и закиси азота. Случайно было обнаружено в конце XIX века жаропонижающее действие ацетанилида (антифебрина), местно-анестезирующее действие этилового эфира пара-аминобензойной кислоты (анестезина), болеутоляющее действие фенацетина, противовоспалительное действие салицилатов, антиангинальное (сосудорасширяющее) действие нитратов. В начале XX века эмпирически обнаружено снотворное действие барбитуратов. Случайно открыли слабительное действие фенолфталеина.

Тем не менее уже в конце XIX века исследователи, не уповая на случайные находки, стали искать пути направленного получения лекарственных средств с использованием возможностей синтетической химии и специально создавать соединения, обладающие лечебными свойствами. С этой целью стали шире исследовать («скри-нинговать») существовавшими тогда фармакологическими методами вновь синтезируемые химические соединения, а также вносить изменения («модификации») в структуры молекул соединений, обнаруживавших фармакологическую (лечебную) активность. Так, уже после открытия жаропонижающей активности ацетанилида был синтезирован целый ряд его аналогов, а также производные фенацетина, ряд салицилатов и других соединений.

В 1886 году была предпринята также первая попытка «конструирования» лекарственного средства с заданными лечебными свойствами. Химик Л. Ненцки создал «гибрид» салициловой кислоты и Фенола (отсюда названия «салол», «фенилсалицилат»), который Должен был, проходя через желудок и распадаясь в щелочной среде кишечника на исходные компоненты, оказывать дезинфицирующее и противовоспалительное действие при кишечных заболеваниях. В принципе идея себя оправдала, и, пока не появились более эффективные препараты, салол имел относительно широкое применение. Сам принцип Ненцки («салоловый принцип»), по суще205

ству, лег в основу создания в дальнейшем так называемых «проле-карств».

Несмотря на то что со временем основную роль в создании новых лекарственных средств стали играть различные научные принципы, эмпирический поиск лекарств значения полностью не потерял. И сейчас продолжают обнаруживаться фармакологически активные продукты природного происхождения (из растений,! грибов, продуктов моря и др.). Скринингу (фармакологическому! «просеиванию») подвергаются новые синтетические соединения, не имеющие аналогов среди уже известных соединений. В этих! случаях успех поиска во многом зависит от объема скрининга: чем! больше использовано методов, тем больше шанс на обнаружение! того или другого вида фармакологической активности.

Одним из вариантов случайного обнаружения лечебной актив-1 ности является так называемое «serendipity», когда при исследова-| нии действия препарата по одним показаниям обнаруживаются другие его ценные лечебные свойства. Так было обнаружено антидепрессивное действие ипрониазида (см. с. 114), гипогликемичес-кое действие сульфаниламидов (см. с. 71—73) и некоторых других| эффективных лекарственных средств.

Одним из важнейших принципов создания лекарственных) средств является выделение действующих «начал» из продуктов природного происхождения.

Этот принцип берет начало со времени выделения из опия морфина (1806). С тех пор из растений выделено большое количество алкалоидов (атропин, кофеин, кокаин, пилокарпин, физостиг-мин, платифиллин, галантамин, винбластин и многие другие), гликозиды (дигитоксин, дигоксин, строфантин и др.), сапонины, терпены, кумарины и иные вещества, нашедшие применение в качестве лекарственных средств. Поиск и изучение действующих «начал» растений продолжается до сих пор.

Начиная с 1940-х годов важным природным источником получения лекарственных средств стали грибы. Из грибов видов Penicillium, Streptomyces, Cephalosporinum и других стали получать антибиотики, занявшие ведущее место в химиотерапии инфекционных заболеваний.

Одним из важнейших современных принципов создания лекарственных средств является выделение, изучение и последующий синтез физиологически (фармакологически) активных веществ жи-i вотного происхождения. С научной точки зрения это одно из наи-[ более обоснованных направлений поиска лекарств. В настоящее время известно, что организм человека (и животных) продуцирует! большое количество химических соединений, являющихся регуля-| торами физиологических функций и играющих важнейшую роль I поддержании «постоянства внутренней среды» организма (гомеос-таза). Эти вещества можно, образно говоря, рассматривать как образуемые самим организмом (эндогенные) физиологические ле чебно-профилактические средства. Естественным поэтому является стремление выделять такие вещества, воспроизводить их синтетическим путем и использовать для восстановления и регуляции функций организма при патологических процессах.

Первые попытки применения органов и тканей животных для лечебных целей предпринимались еще в глубокой древности. В VII веке нашей эры в Китае для лечения кретинизма применяли высушенную щитовидную железу. Сырой печенью давно пользовались для лечения злокачественного малокровия.

Начало систематическому исследованию роли эндогенных физиологически активных веществ в жизнедеятельности организма и возможности их использования для регуляции нарушенных функций положило учение Клода Бернара о внутренней секреции (1856). Тогда уже стало очевидным, что железы внутренней секреции являются продуцентами физиологически активных вешеств, которые могут быть использованы в лечебных целях. В качестве лекарственных средств стали появляться «вытяжки» из эндокринных желез. В 1889 году была предложена для «омоложения» мужского организма (усиления половой потенции) вытяжка из мужских половых желез (жидкость Броун-Секара), затем появились вытяжки из яичников (оварин), щитовидной железы и других эндокринных желез. Высокой активностью эти препараты не обладали, но они явились стимулом для поиска и выделения из желез внутренней секреции активных индивидуальных веществ (гормонов).

Первым гормоном, выделенным в индивидуальном виде и полученным затем синтетическим путем, был адреналин. Затем последовало выделение целого ряда других гормонов.

Хронология выделения, изучения и синтеза гормонов:

1901г. — Выделение из надпочечников адреналина 1904 г. — Синтез адреналина

1915 г. — Выделение из щитовидной железы тироксина 1922 г. — Выделение из поджелудочной железы инсулина

(аморфного) 1924 г. — Обнаружение эстрогенных веществ

1926 г. — Выделение из паращитовидной железы паратгормона и получение кристаллического инсулина

1927 г. — Обнаружение мужских половых гормонов

1930 г. — Обнаружение гормона желтого тела (прогестерона) • 1934 г. — Выделение из яичников прогестерона

206

207

1937 г. — .Обнаружение дезоксикортикостерона (ДОКА) в

надпочечниках

1938 г. — Синтез эстрона и дезоксикортикостерона ацетата л

(ДОКСА) I

1946 г. — Выделение из коры надпочечников кортизона и I

гидрокортизона Щ

1948 г.— Выделение из щитовидной железы трийодтирони- ?

на и из гипофиза адренокортикотропного гормона I

(АКТГ). Обнаружение эффективности кортизона I

при ревматизме ?

1951г. — Синтез кортизона и гидрокортизона ?

1953 г. — Синтез преднизона, преднизолона и окситоцина 1

1955 г. — Установление структуры инсулина и синтез аль- 1

достерона 1

1963 г. — Синтез АКТГ (кортикотропина) 1

Гормоны получили широкое распространение не только какл средства заместительной терапии при недостаточной функции соответствующих эндокринных желез. Кортизон и его аналоги заня-: ли видное место в фармакотерапии ревматоидного артрита, аллер-J гических заболеваний, бронхиальной астмы, шоковых состояний! в качестве иммуносупрессивных средств. Эстрогены и андрогеньм нашли широкое применение для поддержания и регулирования»! гормонального статуса организма женщин и мужчин, лечения различных «гормонозависимых» заболеваний, в том числе онкологических. Тестостерон и его аналоги применяют также в качестве анаболических средств и т. д.

Кроме гормонов применение в качестве лекарственных средств нашел целый ряд других эндогенных физиологически активных соединений, в том числе ферменты — протеолитические, фибри-нолитические и другие, а также вещества медиаторной природы —»| ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, у-аминомас-ляная кислота и др. В 50-х годах были открыты интерфероны;; в 60-х идентифицированы и синтезированы простагландины; j в 70-х открыты энкефалииы, эндорфины и другие нейропептиды. ] В 80—90-х годах открыт ряд «факторов роста» («колониестимули-1 рующие факторы», «нейротрофические факторы» и т. д.). Эти и другие вновь открытые эндогенные физиологически активные соединения легли в основу принципиально новых групп лекарственных средств. Интерфероны получили применение в качестве противовирусных, иммуномодулирующих и противоопухолевых средств. Простагландины составили новые группы «маточных», сердечно-сосудистых и противоязвенных препаратов. Применение в качестве лекарственных средств стали получать эндорфины.^

[4нтерлейкины стали применяться для лечения опухолевых заболеваний. «Колониестимулирующие факторы» получили применение в качестве средств предупреждения и лечения нейтропении, вызываемой противоопухолевыми и иммуносупрессивными препаратами.

В целом использование эндогенных физиологически активных соединений стало в последние десятилетия одним из основных научно наиболее обоснованных принципов создания ряда лекарственных средств.

С практической точки зрения важно, что для медицинского применения эти эндогенные со