ании токсичных метаболитов; устанавливать идентичность (или неидентичность) воспроизведенных лекарственных средств с оригиналом.

Фармакокинетическиё исследования играют большую роль в создании новых лекарственных форм (сублингвальных, трансдер-мальных, ректальных, внутримышечных и др.) и, особенно, препаратов пролонгированного действия.

5. Становление фармакогенетики как нового раздела фармакологии. Термин «фармакогенетика» был предложен в 1959 году (Фо282

283

гель) для обозначения генетически обусловленных индивидуаль- У ных различий в чувствительности разных больных к одному и тому |М же лекарственному средству, связи индивидуальной чувствитель^ В i ности, эффективности и переносимости с генетическими факто- * I рами, детерминирующими процессы рецепции, метаболизма и I инактивации лекарственных средств. Речь шла в первую очередь о I генетически обусловленных различиях в активности ферментов, [ ] катализирующих инактивации лекарственных средств. В качестве примера рассматривались наблюдавшиеся в 40-х годах случаи гемолитического действия атабрина (акрихина) у больных малярией, страдавших, как оказалось, генетически обусловленным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Аналогичное действие оказали у таких больных и другие противомалярийные препараты (памахин, пентахин и т. д.), а также некоторые сульфаниламиды и нитрофураны. Генетически обусловленными являю-- : ся различия в скорости инактивации у различных больных изони-азида и некоторых других противотуберкулезных препаратов («быстрые инактиваторы» и «медленные инактиваторы»). Эти и другие данные свидетельствовали о необходимости расширения исследол ваний генетических факторов, обусловливающих побочные эфч фекты лекарственных средств.

В дальнейшем задачи фармакогенетики значительно расшири- ? лись. С увеличением количества лекарственных средств стало вы- , ясняться, что некоторые из них сами могут стать причиной повреждений генетического аппарата и оказывать мутагенное действие. В связи с этим в число требований к доклиническому \ изучению безопасности «потенциальных» лекарственных средств ' стали включать также определение их возможной мутагенности.

Следующей вехой в развитии фармакогенетики стали попытки создания лекарственных средств — «защитников генома». Показано, что некоторые химические соединения, в том числе уже суще- i ствующие лекарственные средства, в условиях эксперимента в той или другой степени предотвращают или уменьшают действие му- j тагенов. Это относится, в частности, к некоторым производным ! пурина, 2-меркаптобензимидазола (в том числе к препарату беми-тил), 3-оксипиридина, флавоноидам (рутину) и некоторым другим группам соединений (С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев). Отмечено, что антимутагенное действие препаратов в ряде случаев коррели- ; рует с их «антирадикальной» активностью (способностью ингиби- f ровать перекисное окисление липидов). Проблема фармакологической защиты генома является, однако, новой, требующей дальнейшего изучения.

Перечисленные направления работы задач фармакогенетики не исчерпывают. Проводимые в настоящее время исследования в области генной фармакологии включают поиски возможностей фармакологической регуляции структуры и функций генома в целях профилактики и лечения различных заболеваний. Естественно, что при этом должна максимально исключаться возможность отрицательных последствий.

Крупным достижением прикладных аспектов генетической фармакологии является создание методами генной инженерии целого ряда сложных по структуре пептидных лекарственных средств (интерферонов, инсулина человека, гормона роста, интерлейки-нов, «колониестимулирующих факторов», «нейротрофических факторов» и др.).

6. Выделение в отдельный раздел токсикологии лекарственных

средств («лекарственной токсикологии»).

В число требований, предъявляемых к доклиническому изучению любого вновь создаваемого «потенциального» лекарственного средства, в настоящее время включается ряд токсикологических параметров с целью полностью исключить или, по крайней мере, максимально ограничить возможность его побочного (токсического) действия на организм. Наряду с изучением на разного вида животных «общей» токсичности (острой, подострой, хронической), подробным исследованием влияния на основные системы организма (сердечно-сосудистую, дыхательную, пищеварительную, нервную и др.), определяется ряд специфических для «потенциальных» лекарств токсикологических показателей: эмбриотоксич^ ность и терагенность, мутагенность, канцерогенность, аллергоген-ность и др.

Полноценное сочетание фармакологических, фармакокине-тических и токсикологических исследований стало обязательным условием для «доклинического» этапа создания лекарственного средства, позволяющим переходить к следующему этапу — клиническим испытаниям «потенциального» лекарства и решению вопроса о возможности его применения в медицине. На втором этапе важнейшая роль принадлежит клинической фармакологии, ставшей в последнее десятилетие самостоятельной отраслью медицины.

7. Значительный вклад фармакологии в создание учения о связи между структурой химических соединений и их активностью,

играющего большую роль в направлении поиска лекарственных

средств.

В поисках лекарственных средств химики синтезировали в XX столетии сотни тысяч соединений. Большинство из них подверглось в том или другом объеме (скрининговому или более полному) фармакологическому изучению. Было синтезировано много соединений принципиально новых химических групп и еще боль284

285

ше создано модифицированных производных синтетических и.

нриродных соединений, проявивших фармакологическую актив-'

ность. ; к

Уже в начале века, вскоре после установления структуры адре-; I налина, были синтезированы и исследованы десятки (а затем сот- | ни) «симпатикомиметических аминов». Вслед за открытием анти-1 бактериальной активности пронтозила («красного стрептоцида») I были синтезированы тысячи производных сульфаниламида. С от-! крытием психотропного действия хлорпромазина (аминазина)' были синтезированы и изучены тысячи производных фенотиази-на. То же произошло с бензодиазепинами, нитрофуранами и другими группами фармакологически (химиотерапевтически) активных соединений.

В ходе исследования модифицированных производных накапливались сведения о «фармакофорных» группах в молекулах соединений, выявлялась зависимость действия получаемых соединений от изменений, вносимых в их химическую структуру. Ока- \ 1 залось, что в ряде случаев небольшие изменения структуры сопро-1 вождаются существенными сдвигами в фармакологической ак-i | тивности, которые могут носить как количественный, так и качественный характер. Так, при модификации молекулы адреналина были получены соединения с более сильной и более продолжительной симпатомиметической активностью и соединения, оказывающие не гипертензивное, а гипотензивное действие. При модификации молекулы сульфаниламида были получены более активные антибактериальные препараты с более широким спектром действия и вместе с тем обнаружены соединения с новыми видами действия — гипогликемические (антидиабетические) и диуретические препараты. Модификация молекулы аминазина привела к получению новых психотропных препаратов (не только нейролептиков и антидепрессантов) и к созданию высокоэффективных кардиотропных препаратов (антиангинальных и антиаритмических). В результате модификации молекулы морфина получен ряд высокоэффективных новых анальгетиков и, кроме того, антагонисты опиатов — налорфины и налоксоны.

Изменение химической структуры может менять физико-химические свойства соединений, что, в свою очередь, влияет на их фармакологические свойства. Так, превращение соединений, содержащих в молекуле третичные атомы азота, в четвертичные аммониевые соединения приводит к образованию «полярных» соединений с низкой липофильностью, плохо проникающих через гис-тогематические барьеры.

Эти и многие другие накопившиеся к настоящему времени сведения о связи между структурой, физико-химическими и фарма286 Ц

кологическими свойствами составляют большой «банк данных», которыми исследователи («искатели лекарств») пользуются при планировании поиска новых лекарственных средств. Некоторые связанные с этим положения уже относительно давно стали «хрестоматийными». Так, например, известно, что курареподобным действием обладают чаще бисчетвертичные аммониевые соединения с расстоянием между четвертичными атомами азота порядка 20 А, что ганглиоблокаторами и периферическими (не проникающими в центральную нервную систему) холинолитиками также чаще являются четвертичные аммониевые соединения.

В настоящее время «банки» данных о связи между структурой и действием, как правило, компьютеризированы, что значительно облегчает успешное использование этих данных для «конструирования» новых лекарственных средств.

Что касается прикладных достижений фармакологии XX века, роли современных лекарств в прогрессе медицины, то переоценить их вряд ли возможно. Достаточно вспомнить, что еще относительно недавно заболевание пожилого человека пневмонией заканчивалось нередко летально, что сифилис считался неизлечимой болезнью, что психически больных людей «лечили» холодными ваннами, подвергали лобэктомии. Не было современного «набора» средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Не было антибиотиков и синтетических химиотерапевтических препаратов. Не мыслилось лечение злокачественных новообразований лекарственными средствами и т. д. Сейчас нет ни одной отрасли практической медицины, в которой с высокой степенью эффективности не применялись бы современные лекарственные средства.

Все же, несмотря на достигнутые в XX веке фармакологической наукой крупные успехи, на создание мощного «арсенала» лекарственных средств, в этой области осталось много нерешенных задач.

Предвидеть в деталях, как будет развиваться фармакология в новом столетии, не представляется возможным. В начале следующего века будут продолжаться начатые ранее исследования, и нет сомнений в том, что новое столетие выдвинет новые задачи.

В продолжени