лекарственных средств.

К крупным фармакологическим «событиям» начала XX столетия относится создание первых снотворных препаратов — производных барбитуровой кислоты. В 1903 году Фишер и Меринг синтезировали диэтильное производное этой кислоты, названное ими вероналом (впоследствии получившее международное непатентованное название «барбитал»). Оказалось, что это соединение обладает сильным снотворным действием, и оно быстро получило применение в медицинской практике. Вслед за вероналом был синтезирован ряд других барбитуратов со снотворными свойствами. По химической структуре барбитураты являются гетероциклическими соединениями. До них были синтезированы некоторые снотворные средства алифатического ряда, в том числе бромизовал (бромурал, 1907), карбромал (адалин) и др. Бромизовал до сих пор

г*

применяется в медицинской практике. Карбромал Недавно был исключен из номенклатуры. Барбитураты длительное время занимали основное место среди снотворных средств.

Наиболее известными препаратами этого ряда были: барбитал, барбитал-натрий, барбамил (амитал-натрий), этаминал-натрий (нембутал, пентобарбитал-натрий), циклобарбитал (фанодорм), гексобарбитал и др. (VI).

Структура некоторых снотворных средств

/ v

н

Р

N—С / ^ Н С

о=с с.

Барбитуровая кислота

ONa '

ХНгСНг— CH

NCHj

N—С

I \. н О

"\ Р

о=с с

N—С tj2"5

H О

Барбитал (веронал)

Барбамил (амитал-натрий)

Р

N-C-С* СР=С С '

о=с с

V-c' СН—СНг—СНг—CHj Этаминал-натрий (иембугал)

НзС

Циклобарбитал (фаиодорм)

\ Р

jP

Ч!Н—сна— с

НзС

NH— С Бромизовал (бромурал) ЫНг

н7

Тетридин

NC2HS

О" jsr>

о=

х

Ноксирон

°~C't/ \<—сц,

Нитразепам

Зопиклон(имован) (VI)

Барбитураты являются далеко не «идеальными» снотворными, средствами, они способствуют засыпанию, но вызываемый ими, сон отличается от естественного, он может сопровождаться «пара--доксальными» реакциями, после сна наблюдается остаточная сонливость, угнетение, нарушение координации движений и другие.-побочные явления. При повторном применении возможно развиг i тие привыкания и пристрастия. В последние годы применение-барбитуратов стали поэтому ограничивать. Большинство барбитуратов исключено в нашей стране из реестра лекарственных средств.

Попытки заменить барбитураты другими близкими к ним соединениями — производными пиридина (тетридин, ноксирон) существенного успеха не имели. В последнее время в качестве новых снотворных средств стали применять производные бензодиазепи-на, составляющие большую группу современных психотропных лекарственных средств — транквилизаторов. Некоторые из них обладают в той или другой степени снотворной активностью. Широкое применение в качестве снотворного средства из этой группы нашел препарат нитразепам. В последнее время созданы некоторые снотворные средства других химических групп [метаквалон, зопиклон (имован) и др.].

«Идеального* снотворного средства пока не существует. Такое средство должно, по крайней мере, удовлетворять следующим требованиям: восстанавливать нормальный (физиологический) сон; быть эффективным и безопасным у больных разных групп и разного возраста; оказывать быстрый эффект; обеспечивать оптимальную длительность сна; не оказывать нежелательного последствия; не вызывать привыкания и пристрастия.

Следует полагать, что накапливающиеся знания о физиологических и биохимических (нейрохимических) процессах высшей нервной деятельности обеспечат в ближайшем будущем условия для создания «оптимальных» снотворных средств.

Среди барбитуратов особенностями своего действия выделяется фенобарбитал (люминал). Синтезированный в 1912 году, этот препарат обладает не только снотворной, но также сильной проти-восудорожной активностью и быстро нашел применение как про-тивоэпилептическое средство. Несмотря на то что к настоящему времени для лечения эпилепсии создан целый ряд новых средств, фенобарбитал продолжает оставаться одним из основных препаратов этой группы (см. с. 48, 173).

Успешным продолжением работ в области барбитуратов явилось создание в 30-х годах средств для парентерального (главным образом внутривенного) наркоза. В 1932 году был синтезирован гексенал (гексобарбитал-натрий), а в 1935 — тиопентал-натрий.

36

37

/ONa

«Ту"4

о

Гексеиал

Оба препарата получили широкое применение и до сих пор сохранились в медицинской практике.

NaS-C С

н3с

V-c' ЧСН-СЭН7

Тиопентал-натрий

Попытки применения для внутривенного наркоза снотворногс средства гедонала («гедоналовый наркоз»), предпринятые в Ю-xj годах Н. П. Кравковым и хирургом С. П. Федоровым, не дали положительных результатов, но идея сохранилась и получила широкое развитие с появлением пригодных для этой цели барбитуратов.

Со временем стали поя мяться другие — небарбитуровые препараты для внутривенного наркоза — пропанидид, предион (гидроксиди-он), с 70-х годов широкое применение получил препарат кетамин, сочетающий сильное общенаркотическое и анальгетическое действие.

на

С 60-х годов, после появления нейролептиков, транквилизаторов, новых синтетических наркотических анальгетиков и противогистаминных препаратов, стали пользоваться для внутривенного обезболивания смесями этих лекарственных средств («литические смеси»); затем широкое распространение получила «нейро-лептанальгезия» и «атаральгезия», при которых в основном используются нейролептики группы бутирофенона (главным образом дро-перидол) и бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам и др.) в сочетании с высокоэффективным и короткодействующим наркотическим анальгетиком фентанилом (или промедолом) и др.

В 1890 году был синтезирован анестезин. Годом раньше русский ученый В. К. Анреп открыл местноанестезирующие свойства алкалоида кокаина. В 1905 году был осуществлен синтез новокаина. Эти события положили начало широкому применению лекарственных средств для местной анестезии. Синтез новокаина является одной из первых удачных попыток «конструирования» лекарства. С одной стороны, препарат является «модифицированным» аналогом молекулы анестезина, с другой — имеет элементы структурного сходства с кокаином (VII).

Основной целью синтеза новокаина было создание водорастворимого местного анестетика, пригодного для парентерального

Структуре некоторых местных анестетиков

о

на

О—СНг—СНг-N

Новокаин

СгН5

О

Анестезин

о

СН2—СН3

С

/СН; СН—СН

^сн—снг

N-CHa]

СН2

с

СНз

Кокаин

(VII)

применения. Новокаин (в виде гидрохлорида), как легко растворимый в воде препарат, быстро нашел применение для инфильт-рационной и затем — проводниковой, спинномозговой, внутрисо-судистой анестезии. Новокаин продолжает оставаться одним из основных препаратов этой группы. В последнее время создан ряд новых высокоэффективных местных анестетиков (см. с. 138).

Анестезин весьма активен при местном применении. До сих пор его применяют в виде присыпок, мазей, микстур (меновазин и др.) при кожном зуде, невралгиях, миалгиях, в виде ректальных свечей (при геморрое). Однако для парентерального применения он непригоден. Кокаин применяли местно для анестезии слизистых в офтальмологии и оториноларингологии. В последние годы в связи с «наркоманическим» действием его практически перестали применять в медицинской практике.

Не обошлось в начале века без удачных случайных находок. Существует рассказ о забавном случае, с которым связано открытие слабительного действия фенолфталеина (1900). В те годы в Венгрии при изготовлении вин пользовались фенолфталеином в качестве индикатора для определения их кислотности. Молодой сотрудник лаборатории, обнаружив емкость с ценным сортом вина и не подозревая о содержании в нем фенолфталеина, стал употреблять дорогой напиток и начал «маяться животом» (часто опорожнять кишечник). Из лаборатории сотрудника изгнали, но он поступил в фармацевтическое предприятие, где фенолфталеин стали выпускать в качестве слабительного средства в виде таблеток под названием «пурген» (от purgative — слабительное). Препарат начал пользоваться успехом, а «неудачник» стал удачливым предпринимателем.

38

39

До фенолфталеина в качестве слабительных средств применяли галеновые препараты из растений (порошки, настои и настойки из листьев сенны, коры крушины и др.). С появлением синтетических слабительных препаратов растительные средства значения не потеряли, ими широко пользуются и в настоящее время. Однако в связи с широкой распространенностью нарушений функций кишечника, требующих применения слабительных средств, стали привлекать к себе внимание синтетические препараты. Вслед за фенолфталеином появился изафенин, относительно недавно — бисакодил, пикосульфат натрия (гутталакс) и другие синтетические слабительные препараты (VIII). По структуре новые препараты имеют в той или другой степени сходство с фенолфталеином.

он.

он

ососН)

HjCOO

Структура некоторых слабительных средств

Изафенин

OSOjH

Фенолфталеин

OCOCHj

N СН

ОСОСНз

Бисакодил

Гутталакс

(VIII)

К отдельным немаловажным фармакологическим «событиям» начала века следует отнести применение для общей анестезии хло-рэтила (1900); создание первого очищенного галенового препарата наперстянки — дигалена (1904); синтез атофана (фенилцинхони-новой кислоты) и обнаружение его эффективности при подагре (1908) В 1908 году был впервые синтезирован сульфаниламид. В 1909 году Пауль Эрлих создал сальварсан — один из первых про-тивосифилитических препаратов.

Ряд других исследований, проводившихся в первом десятилетии (выделение и изучение ферментов, веществ, образуемых эндокринными железами, и др.), способствовал в дальнейшем созданию новых лекарственных средств.

10-е годы

Синтез гистамина От гистамина к современным противогистамшшым препаратам -блдкаторам Нг и Н2-рецепторов

«Миотропные» спазмолитики Разное

К Ю-м годам относится начало «каскада» событий, связанных с фармакологическим изучением гистаминергических процессов и созданием на этой основе целого ряда выеокоэффективныхлекар-ственных средств.

Впервые гистамин был выделен из продуктов гниен