медицинский каталог




Эмбриональные стволовые клетки

Автор Репин В.С., Ржанинова А.А., Шаменков Д.А.

играция прогениторных популяций, терминальная дифференцировка постмитотических клеток ).

Стволовые клетки начинают все программы поэтапного развития мозга как у млекпитающих, так и у человека. Software созревания нейрональных стволовых клеток in situ и in vitro остается ключем к практическим целям, имея в виду направленную регенерацию поврежденного спинного и головного мозга.

НСК мозга млекопитающих и человека характеризуются следующими особенностями: 1) возникают естественным путем в нервной трубке 2) имеют "минимальный" белковый фенотип 3) делятся ассимметрично, либо симметрично в клонах 4) сохраняют потенцию к максимальному числу делений в незрелом состоянии

5) сохраняют плюрипотентность - способность дифференцироваться в любую специализированную линию нейронов, олигодендроцитов или астроглии 6) сохраняют мультипотентность в реципиентной ткани 7) сохраняют фенотипическую гетерогенность в разных отделах мозгах (в том числе к сигналам пролиферации и дифференцировки) 7) хорошо выживают в изолированной мозговой ткани при +4 С 8) Имеют ограниченный набор "маркерных" молекул для идентификации. Белковый репертуар и антигенный "профиль" НСК много беднее, чем нейронов и глии.

2. Нервная трубка - первоисточник провизорных стволовых клеток

Подобно другим провизорным органам, нервная трубка является временным вместилищем стволовых клеток ЦНС. Нервная система зародыша человека возникает из трех областей нейроэктодермы: 1) нервной пластинки (ЦНС, соматические мотонейроны и преганглионарная часть вегетативной нервной системы) 2) клеток нервного гребня ( периферическая автономная нервная система) 3) эктодермальной плакоды (сенсорные ганглии краниальных нервов, гипофиз, нейроэпителий внутреннего уха и глаза). Процесс закладки и формирования нервной трубки протекает в несколько стадий. Сперва по краям нервной пластинки появляются мигрирующие нервные складки, которые, сливаясь по срединной линии, дают нервную трубку. Белковый продукт гомеозисного Sox-1 гена выявлялся в первичной нейроэктодерме, хотя мРНК всего семейства HMG-(high mobility group) Х-хромосомы гораздо раньше накапливались в зрелых яйцеклетках и сохранялись в ранних зародышах. Белки-репрессоры Sox-генов контролируют плотную упаковку хроматина с удержанием плюрипотентности генома клеток нейроэктодермы (Vriz S., Joly C., Boulekbache H. et al., 1999 ). Sox-1, Sox-2, Sox-3 гены уже экспрессированы в нейроэктодерме на стадиях образования первых сомитов Второй парой генов, контролирующих плюрипотентность генома нейроэктодермы, являются Xdbx и Xash3. Избыточная экспрессия этой пары генов в нервной трубке вызывала остановку созревания и избыточную пролиферацию незрелых клеток. Продукты последних двух генов блокировали эктопический нейрогенез НСК после пересадки кусочков нейроэктодермы в мозг реципиентов (Gershon A.A., Ridnick J., Kalam L. et al., 2000). Семейство Zic- генов также экспрессировано в начале нейрогенеза. В дорзальной части нервной трубки экспрессированы мРНК Zic-1 гена. После закрытия нервной трубки Zic-1 ген экспрессирован в клетках нервного гребня, включая мигрирующие прогениторные популяции, покидающие гребень.

Рис 2-1. Схема направленной миграции прогениторных клеток мозга эмбрионов по матриксу радиальной глии

Рецепторы клеточной адгезии играли решающую роль в направленной миграции клеток нервной трубки. Передняя часть нервной трубки трансформировалась в головной мозг. Нервная трубка над нотохордой превращалась в спинной мозг. Первый прорыв был связан с расшифровкой механизма действия организатора, описанного в 20-х годах ХХ века Шпеманном и Мангольдом. Трансплантация нотохорды перепела в эмбрион цыпленка вызывала образование дополнительной нервной трубки. Это подтвердило эквипотенциальность организатора у разных видов. Эктопический гомотрансплантат клеток с сильно экспрессированным геном goosecoid индуцировал образование второй оси развития зародыша, причем донорские клетки "навязывали" зародышу-реципиенту экстра- нейруляцию. Опыты доказали ключевую роль гена goosecoid в запуске нейруляции (Boncinelli E., Mallamaci A., 1995). На следующем этапе транскриптаза goosecoid запускала второй эшелон регуляторов. Секретируемые окружающей тканью белки noggin, chordin, follistatin, Xnr3 инактивировали действие ВМР-7/ВМР-4, блокируя превращение плюрипотентной незрелой эктодермы в мезодерму. Стимуляторы нейруляции ( FGF -2, FGF-5, Wnt1, Wnt3, Sonic Hedgehog - SHH-A) направляли созревание плюрипотентных клеток в линии нейронов/глии. Мутация SHH-/- блокировала сегментацию и образование прозомеров в передней части нервной трубки мышей. Избыточная экспрессия транскриптазы Wnt-1 вела к региональной экспансии незрелых клеточных масс.

Баланс концентрации противоположных по эффекту сигналов направлял созревание нейроэпителия. Главным "вентральным" сигналом был белок SHH, секретируемый нотохордой. (Рис 2-2). Зародыши Mash-1 -/- мышей погибали из-за тотального блока развития нервной трубки, нарушения созревания гранулярных клет

страница 36
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66

Скачать книгу "Эмбриональные стволовые клетки" (12.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(18.08.2019)