медицинский каталог




Эмбриональные стволовые клетки

Автор Репин В.С., Ржанинова А.А., Шаменков Д.А.

нервной трубки

Закладка telencephalon у млекопитающих контролируется парой генов Otx1 и Otx2. Эти уникальные консервативные гены млекопитающих практически не эволюционировали и эквипотенциальны гену orthodenticle (otd), контролирующему развитие переднего отдела головы дрозофилы. Мыши с двойным нокаутом Otx1-/- имели дефекты органов чувств, сенсорных систем мозга, эндокринные расстройства, развивали эпилепсию. Otx2-/- мыши погибали внутриутробно от аномалий развития переднего мозга. Поразительно, что пересадки в мозг Otx1-/- или Otx2-/- мышей гена Otd дрозофилы восстанавливали нарушенный эмбриогенез и утраченные функции переднего мозга (Acampora D., Gulisano M.,Broccoli V. et al., 2001 ). Ген дрозофилы полностью замещал функции утраченного Otx- гена млекопитающих ! Третий ген семейства Otp связан с закладкой гипоталамуса и нейро-эндокринных линий базального мозга. Otp-/- мыши погибали вскоре после рождения из-за полного отсутствия релизинг- факторов и нейропептидных гормонов гипоталамуса (Wang W., Lufkin T., 2000). Нейро-мезенхимальные взаимодействия особенно существенны на начальных фазах развития telencephalon. Нейроэпителий переднего мозга утолщается, иинвагинируя в подлежащую мезенхиму с образованием обонятельных ямок (позднее обонятельной луковицы). Ретиноевая кислота, SHH, FGF-8, BMP-4 опосредовали этот процесс. Нох-гены не принимали участие в закладке и сегментации обонятельной луковицы. Мигрирующие популяции клеток нервного гребня (НГ) составляли часть мезенхимы, формирующий обонятельную луковицу. Мутации гена Рах-6, повреждающие миграцию клеток НГ в зачаток обонятельной луковицы, приводили к аномалиям развития переднего мозга (LaMantia A.S., Bhasin N., Rhodes K. et al, 2000). Первичные культуры telencephalon 13.5 - дневных зародышей крыс использовали для изучения последовательности экспрессии второго эшелона Нох-генов. В популяции прогениторных клеток (селективно выращенных с помощью bFGF) были экспрессированы гены Otx1, Otx2, Dlx1, Dlx2, Dlx5, Emx1. Если Otx1, Otx2 маркировали популяцию некоммитированных прогениторных клеток, то Dlx /Emx маркировали постмитотические бластные линии, вступившие на путь рестрикционного созревания (Robel L., Ding M., James A.J., 1995). Пролиферацию части прогениторных клеток telencephalon контролировал FGF-8. Далее эти клетки экспрессировали BF-1 (ростовой фактор наработки клеточной массы) и Dlx2 для развития вентральных отделов telencephalon. Гомеозисный ген Vax1 контролировал развитие таламуса и визуальной системы (Hallonet M., Hollemann T., Pieler T. et al., 1999). Баланс гена-стимулятора (Vax1) и генов-репрессоров (Pax-6, Rx) задавал численность нейронов в разных отделах зрительной системы.

Гены гомеозиса (Нох-гены) разделяли территорию нервной трубки клонами некоммитированных клеток, реализующих разные soft-программы. Так, экспрессия Нох-генов маркировала границы шести прозомеров передней части трубки и семи парных ромбомеров задней части нервной трубки. Трехмерная "разбивка" территории нервной трубки устроена более сложно и зависит от множества сигналов. Сперва клетки на ранних стадиях формирования ромбомеров и прозомеров свободно мигрировали в соседние участки нервной трубки. Ограничения на миграцию возникали на более поздних стадиях развития ромбомеров. Первым барьером, намечавшим границы сегментов, был лиганд Ephrin и комплементарный ему Eph-рецептор. Клетки нейроэпителия по закону случая имели на своей поверхности либо лиганд, либо Eph-рецептор. Далее силы размежевания выстраивали вдоль границ ромбомеров слой клеток с лигандом против слоя клеток с рецептором (Wilkinson D.C., 2001 ). Данные о вкладе Нох-генов в эмбриогенез мозга получены в основном на knockout-мышах. У человека описана пока лишь одна мутация HoxD13 гена, вызывавшая полидактилию верхних и нижних конечностей.

Все 170 Нох-генов контролируют пространственные сборки зародышевых клеток первично на уровне многокомпонентных транскрипционных комплексов, куда включены не только транскриптазы, но и многочисленные кофакторы транскрипции. Поскольку кофакторы не только активируют, но и ингибируют транскрипцию, Нох-гены одновременно тормозят экспрессию «старых» генов, активируя экспрессию «новых» генов морфогенеза. Большинство мРНК Нох-генов предсинтезированы уже в созревающей яйцеклетке и предимплантационных зародышах (включая человека) (Kuliev A., Kucharenko V., Verlinsky Y. et al, 1996).

Преформированный набор мРНК сохранялся в зародыше к началу гаструляции и нейруляции. Предобразованные мРНК многих Нох-генов выявлены на стадии регионализации нервной пластинки млекопитающих (Altmann C.R., Brivanlou A.H., 2001). 39 Hox-генов кластеризовано в 4 семейства: НохА, НохВ, Нох-С и Нох-D. Эти гены экспрессированы как в трех зародышевых листках, так и мезенхиме. Мутации или делеции Hoxd3, Нох-В4, Hox-d9 , Нох-d-11 приводили к тяжелым аномалиям скелета. Парная делеция Нох-а2, Нох-а3 генов вызывала аномалии развития мышц, костно-мышечной системы лица, шеи, аномалии развития тимуса, щитовидной железы

страница 41
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66

Скачать книгу "Эмбриональные стволовые клетки" (12.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(18.08.2019)