медицинский каталог




Эмбриональные стволовые клетки

Автор Репин В.С., Ржанинова А.А., Шаменков Д.А.

(в силу аномалий развития ромбомеров и региональных дефектов нервного гребня).

Рис 2-4. Схема действия Нох-генов в мозге зародыша млекопитающих

Зародыши мыши Lim1-/- погибали на 10-й день из-за летальных дефектов развития переднего мозга. Закладка ромбомеров заднего мозга и экспрессия Krox-20 при этом происходила нормально, что подтверждало независимость программы развития переднего и заднего мозга. Поскольку морфогенез мозга зависим от набора активных Нох-генов, это затрудняло установление вклада каждого гомеотического белка в развитие ЦНС. В ромбомерах заднего отдела мозга экспрессировались транскриптазы GATA-2, GATA-3 в субвентрикулярных слоях трубки, где локализованы НСК. Эти же Нох-гены экспрессированы в гематогенных стволовых клетках (Nardelli J., Thiesson D., Fujiwara Y. et al., 1999). Профиль активированных мРНК Нох-генов на уровне одиночных ромбомеров зародыша различен. Селекция инструкций на языке мРНК направляла формообразование в разных ромбомерах заднего мозга (Kato K., O'Dowd D.K., Fraser S.E. et al., 1997). Вторым эшелоном «регион» -сигналов трубки служили продукты гена SHH, Wnt-1, nodal и lefty, а также bFGF, BMP/GDF . Семейство генов НН состоит из трех главных генов, участвующих в регионализации ЦНС, скелетных мышц, краниофациальных структур и желудочно-кишечного тракта. В ЦНС преобладали эффекты SHH (sonic hedgehog) на общую численность и распределение региональных стволовых клеток. В других закладках регионализацию контролировали indian HH (IHH) или desert HH (DHH). Эффекты НН опосредовались двумя рецепторными трансмембранными комплексами - Patched (PTCH) и Smoothened (SMOH) ( Oldakr M., Grzela T., Lazartchuk M. et al., 2001). В постэмбриональном периоде эти гены контролировали общее количество региональных стволовых клеток в эпителии и костном мозге. У трансгенных зародышей мышей с двойной дозой SHH в нервной трубке число прогениторных клеток в клонах НСК спинного мозга увеличено в 2-3 раз ( Rowitch D.H., S-Jaques D., Lee S.M., 1999). У мышей SHH-/- возникала ранняя атрофия и недоразвитие скелетных мышц из-за резкого уменьшения численности пролиферирующих прогениторных клеток в мышечных клонах ( Kruger M., Mennerich D., Fees S., et al , 2001).

Транскриптаза Wnt-1 многократно разными путями контролировала сегментацию нервной трубки. Внутриклеточной мишенью действия Wnt-1 служит бета-катенин. Комбинируясь с разными коактиваторами, бета-катенин подключает к экспрессии новые Нох-гены. Комбинациями цитоплазматических сигналов запускается экспрессия новых Нох-генов. Модифицированные новыми белками Нох-транскрипционные комплексы направляли трехмерный рост клонов в нейромерах, ромбомерах и других обособленных территориях нервной трубки. Принято думать, что комбинации Нох-генов транслируются в направленный трехмерный рост клонов и разную численность новообразованных клеток. Рельеф доменов транскрипционных комплексов опознает "рельеф" хроматина стволовых/прогениторных клеток. Коды молекулярных соответствий переводят линейную информацию "гомеотических" генов в 3D-пролиферацию, миграцию прогениторных клеток в растущих клонах переднего, среднего и заднего мозга зародыша.

Растущий клон остается главной мишенью действия следующей батареи Нох-генов. В каждом клоне есть вентро-дорзальная и латеральная ось, вокруг которых работают градиенты продуктов Нох-генов. Появление белков Neurogenin 1 (Ngn1) и Neurogenin 2 (Ngn2) с дорзальной стороны, как и белка Mash1 c вентральной стороны нервной трубки, коррелировало с появлением первых прогениторных популяций. С этого момента доля нестин+ клеток в провизорной нервной трубке снижалась. Нокаут гена Ngn1-/- или Ngn2-/- компенсаторно увеличивал долю Mash1+ клеток в нервной ткани зародышей мышей. Баланс Ngn1+Ngn2 / Mash-1 направлял нейрогенез сенсорных/моторных нейронов спинного мозга, вентральной и дорзальной части среднего и заднего мозга. Действуя с дорзальной стороны, нейрогенины контролировали численность чувствительных нейронов, тогда как Mash-1 стимулировал созревание моторных нейронов. Сверхэкспрессия Ngn1/Ngn2 в прогениторных клетках вызывала избыточное образование нейронов не только в нервной трубке, но и в мезодерме. Нейрогенез дорзального таламуса контролировали Ngn1, Ngn2, тогда как нейрогенез вентральной части таламуса был под контролем Mash1. Далее в вентральной части нервной трубки появлялись мРНК генов семейства Nkx (Nkx 6.1, Nkx 2.2). Баланс экспрессии Mash1/Ngn направлял потоки нейро/глиогенеза в коре больших полушарий (Nieto M., Schuurmans C., Britz O, et al, 2001). У Mash1-/- эмбрионов мышей полностью блокировано образование нейронов (но не глии) в коре больших полушарий. Прогениторные клетки с экспрессией генов Mash-1 и Prox-1 теряли нестин.

Для вентро-дорзального рестрикционного созревания баланс Mash-1+ Prox-1/ Ngn1+ Ngn2 предопределял долевую численность разных линий нейронов в ЦНС (Kaibushi K., Nakamura S., Casarosa S. et al.,1999).

Отдельного рассмотрения заслуживают взаимодействия проге

страница 42
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66

Скачать книгу "Эмбриональные стволовые клетки" (12.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]


Химический каталог Rambler's Top100

Copyright © 2009
(22.04.2019)